递送系统是siRNA药物中不可或缺的成分，其发挥着将活性分子递送至靶细胞的功能。从目前siRNA的研发状况来看，主流的递送系统为LNP和GalNAc，即或者将活性分子包裹在LNP中，或者用GalNAc偶联活性分子。

在siRNA药物领域中，针对LNP和GalNAc的改造层出不穷，那么这些递送系统的创造性问题又如何来判断呢？然而我们发现，目前专门针对两者，特别是GalNAc结构的创造性案例还比较有限。我们将以LNP的故事为例进行探讨。

第六个故事 技术方案是否和技术效果存在“对应关系”——以LNP为例

案件概况

涉案专利申请为CN 201280069609.3，申请日2012年12月14日，发明名称为“经修饰的核苷、核苷酸和核酸组合物”。申请人为现代治疗公司（Moderna）。虽然这是一个关于mRNA的故事，但其侧重点在LNP，我们在此借用。

创造性判断简述

驳回决定所针对的权利要求1如下所示： 1. 一种药物组合物，其包括经配制的编码目的多肽的经修饰的mRNA，其中所述经修饰的mRNA包含至少一个1-甲基-假尿苷修饰，其中所述制剂是包含脂质的纳米粒子制剂，所述脂质选自DLin-DMA、DLin-K-DMA、98N12-5、C12-200、DLin-MC3-DMA、DLin-KC2-DMA和DODMA。

对比文件1公开了一种药物组合物，包括用递送剂配制的经修饰的mRNA，可以进入靶细胞中调控基因的表达和特殊蛋白或酶的翻译，即纳米粒子中包含至少一种脂质，如阳离子或非阳离子脂质，可以是DLin-DMA，DLin-K-DMA或者C8-PEG-2000。

可见与对比文件1相比，权利要求1的区别技术特征为对mRNA的修饰不同。而对比文件7-8记载的内容使本领域技术人员有动机用1-甲基-假尿苷修饰mRNA，构成更加稳定的用于编码目的多肽的mRNA组合物。对于脂质的选择，98N12-5、DLin-KC2-DMA、C12-200、 DLin-MC3-DMA、DODMA、PEG等都是运送核苷酸递送剂所含脂质的常规选择，因此权利要求1缺乏创造性。

对此，申请人进行了进一步修改，提交复审请求时的权利要求1如下所示：

1. 一种药物组合物，其包括经配制的编码目的多肽的经修饰的mRNA，其中所述经修饰的mRNA包含至少一个1-甲基-假尿苷修饰，其中所述制剂是包含脂质的纳米粒子制剂，所述脂质选自DLin-MC3-DMA和DLin-KC2-DMA。

申请人认为，一方面，前述的对比文件没有提及阳离子脂质DLin-MC3-DMA和DLin-KC2-DMA，而本申请实施例81和实施例90及表119-120证实了这两种脂质配制的mRNA产生了意料不到的技术效果；另一方面，前述的对比文件没有提及使用1-甲基-假尿苷，更不用说1-甲基-假尿苷修饰的mRNA具有更优异的性能，但本申请却证实了这一点。

对此，复审委合议组在复审通知书中认为，修改后的权利要求1所解决的技术问题是相比未修饰的mRNA制剂，降低引入了所述经修饰的mRNA的细胞群体的固有免疫活性，提高该细胞群体中的蛋白质产生效率。然而，对比文件7公开了假尿苷修饰的mRNA展示此处更好的稳定性和体内翻译能力，其中假尿苷可以是1-甲基-假尿苷。DLin-KC2-DMA、DLin-MC3-DMA则是本领域已应用到核酸递送中的脂质。并且，从技术效果的角度看，也看不出1-甲基-假尿苷修饰的效果会优于假尿苷修饰的效果。

申请人考虑了复审通知书的意见，并进一步修改了权利要求1：

1. 一种药物组合物，其包括经配制的编码目的多肽的经修饰的mRNA，其中所述经修饰的mRNA包含至少一个1-甲基-假尿苷修饰，其中所述药物组合物是包含阳离子脂质、促融合脂质、胆固醇和PEG脂质的纳米粒子制剂，所述阳离子脂质选自DLin-MC3-DMA和DLin-KC2-DMA，所述阳离子脂质、促融合脂质、胆固醇和PEG脂质的摩尔比例为50:10:37-38.5:1.5-3.0。

申请人希望用实施例82-84的效果数据来证明包含50 mol%阳离子脂质、10 mol% DSPC、37-38.5 mol%胆固醇和1.5-3 mol% PEG脂质的mRNA脂质纳米颗粒制剂在体内功效显著。

对此，合议组认为由于对比文件1涉及包含FEL mRNA的纳米粒子制剂的递送介质是由ICE、DOPE、DMG-PEG-2000按照70：25：5的摩尔比混合的，因此此时的区别特征包括：

（1）包含至少一个1-甲基-假尿苷修饰；以及，

（2）所述脂质选自DLin-MC3-DMA和DLin-KC2-DMA以及所述阳离子脂质、促融合脂质、胆固醇和PEG脂质的摩尔比例为50:10:37-38.5:1.5-3.0。

对于区别（1），从本申请的实施例的数据可以发现经假尿苷或者1-甲基-假尿苷完全修饰的mRNA比未经修饰的mRNA增加了蛋白表达量，降低了细胞群体的固有免疫活性的效果，但是不能得出经1-甲基-假尿苷完全修饰的mRNA比经假尿苷完全修饰的mRNA的上述效果更好的结论。

对于区别（2），本申请没有实施例数据可以说明DLin-MC3-DMA和DLin-KC2-DMA这两种脂质以及所述摩尔比例的效果更好。因此本领域技术人员根据实际情况可以按需选择合适的脂质种类和摩尔比例。

因此，修改后的权利要求1仍不具备创造性，本申请被维持驳回。

TiPLaber说

LNP相关的改进大部分体现在LNP中的特点的各组分和/或其含量。我们认为其创造性的判断考虑的角度，可以一定程度上类比于“制剂组合物”。即，审查员可能用“这个成分已经被用在核酸递送中了”，或者“可以按需进行常规调整来获得”这样的理由对其中的各个组分和含量对创造性提出质疑。

此时，我们可以通过上述第六个故事看到，一味地缩限权利要求的范围并不能有效地解决这个问题。需要真正思考的是，究竟什么样的技术方案是有对应的、已验证的技术效果的。如果不能建立起两者的联系，那么即使是申请人自己觉得很委屈，已经只请求保护很小的范围了，却仍然不一定能够满足创造性的要求。

为了解决上述问题，就需要在布局撰写前充分明确希望保护的方案的范围和对应的技术效果之间是怎样的关系。这个效果并不一定都依赖于大量的试验数据，而是在于明确对应性的关系是怎样的。如果在申请文件中，可以通过实施例数据和说明书中对该关系的说明来阐述清楚这些对应性关系，那么就可以尝试减少实施例的数量。并且需要说明的是，申请文件并不需要也不应该对该关系的“原因”进行具体阐述，因为这样反倒可能对发明的创造性产生损害。

同时，这个关系本质上体现了“发明点”对实施例设置的指导：例如，如果我们更想争取一个侧重于“1-甲基-假尿苷完全修饰”的范围，那么会需要证明经1-甲基-假尿苷完全修饰的mRNA比经假尿苷完全修饰的mRNA增加了蛋白表达量，降低了细胞群体的固有免疫活性更好的效果的实施例；而如果我们向争取一个侧重于“DLin-KC2-DMA和DLin-KC2-DMA”的范围，那么需要证明DLin-MC3-DMA和DLin-KC2-DMA这两种脂质以及所述摩尔比例的效果优于对比文件中列举的其他脂质种类和/或其他比例的数据。

类似地，针对GalNAc本身的改造更倾向于在化合物结构的变化导致了某些性质的变化，特别是在递送配体的结构均在母核结构的基础上进行了或多或少的改造的情况下，创造性更是需要体现在改造所导致的“构效关系”上。

由此可见，递送系统的创造性问题也不简单。