生物医药独角兽
致力于开发下一代免疫疗法的NextCure
TiPLab 木桃
2019-07-05

NextCure创立于2015年，2019年5月在纳斯达克IPO上市。利用陈列平博士参与开发的FIND-IOTM筛选平台，NextCure寻找新的潜在靶点以开发下一代免疫疗法，其主要候选产品NC318已经处于临床1/2期研究阶段。

开发“免疫正常化疗法”的NextCure

NextCure成立于2015年，以陈列平博士的工作为基础，致力于开发下一代的肿瘤免疫疗法。通过研究新型免疫调节机制和通路，为对现有疗法没有响应、治疗后进展或现有疗法不能治疗的患者开发新的免疫疗法。

现就职于耶鲁大学的陈列平博士是NextCure的科学创始人之一，他的团队于1999年首次克隆了B7-H1 (PD-L1)，发现了其免疫抑制功能，并阐释了PD-1/B7-H1通路在肿瘤免疫逃逸中的作用。2006年，陈列平博士在约翰·霍普金斯医学院发起并组织了首个使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗癌症的临床试验。陈列平博士已经发表了350+研究论文，也是40多项美国专利 (申请)的发明人。

NextCure现任CEO Michael Richman拥有30多年的业界经验，此前曾担任Amplimmune (2013年被AstraZeneca收购)的CEO。

FIND-IOTM是NextCure的核心策略，通过高效识别驱动功能性免疫反应的新型细胞表面蛋白分子相互作用，快速开发和推进创新疗法，以恢复肿瘤微环境 (TME)或其它疾病部位中抑制性骨髓细胞群、T细胞亚群或其它细胞群的正常免疫功能，即为“免疫正常化疗法”。

基于FIND-IOTM平台前身技术TCAA，NextCure发现了Siglec-15 (S15)的免疫抑制特性。

主要候选产品NC318是一款靶向S15的人源化单抗，用于治疗晚期或转移性实体肿瘤，目前正处于临床1/2期研究阶段。第二个候选产品NC410是一款LAIR-2的融合蛋白，可以阻断LAIR-1介导的免疫抑制，以恢复T细胞和树突状细胞的抗肿瘤免疫功能。

参见：NextCure官网
参见：NextCure官网

2018年，NextCure与礼来 (Eli Lilly)达成合作，利用其FIND-IOTM平台技术开发新的治疗靶点和肿瘤免疫药物。

除了肿瘤治疗领域，NextCure还将FIND-IOTM技术拓展至包括自身免疫病和神经系统疾病等多个具有显著未满足需求的治疗领域。

FIND-IOTM平台技术

FIND-IOTM平台使用专有方法评估不同的免疫通路，识别新的蛋白质靶标用于恢复免疫功能，可以快速筛选潜力靶点，缩短产品研发周期，FIND-IOTM由三大模块组成：

  1. 靶点基因库，这些基因可以表达细胞表面蛋白或分泌型蛋白；

  2. 应答细胞库，包括多种免疫细胞系 (包括T细胞、NK细胞、巨噬细胞、骨髓来源的抑制细胞和树突细胞)或非免疫细胞系 (比如肿瘤细胞系)，用于评估靶点库的功能；

  3. 输出参数库，使用一组参数分析靶点是否会抑制或刺激免疫应答。

应用FIND-IOTM平台的第一步是将基因库基因逐个转染到宿主细胞中，然后宿主细胞表达文库基因，蛋白质表达到细胞表面或分泌到细胞外。宿主细胞经过改造以表达与细胞功能相关的转录活性的报告基因，该免疫或非免疫应答细胞也被工程化以表达与细胞功能相关的转录活性的报告基因。该设计可用于观察宿主细胞与免疫或非免疫应答细胞中的信号传导事件。

参见：NextCure S-1/A招股说明书
参见：NextCure S-1/A招股说明书

FIND-IOTM平台技术是在陈列平团队开发的T Cell Activity Array (TCAA，T细胞活性阵列)技术的基础上进行扩展、优化和工业化创建而成，包括扩展基因库、细胞系类型和输出参数库等。

耶鲁大学递交的PCT/US2016/05639专利家族涉及TCAA技术，进入中国的专利申请CN108351344A的权利要求1中涉及一种T细胞活性阵列，通过报告基因的表达水平指示膜基因编码蛋白质的刺激或抑制活性：

据NextCure S-1/A招股说明书披露，FIND-IOTM平台技术主要通过商业秘密形式进行保护，FIND-IOTM已经向USPTO申请了商标注册。

NC318

Siglec-15 (S15)是一种新型免疫调节蛋白，在肿瘤细胞或M2巨噬细胞上高表达，可导致免疫抑制性肿瘤微环境从而促进肿瘤生长。

NC318是一种靶向S15的单抗，旨在阻断S15介导的免疫抑制，恢复TME中的T细胞功能和抗肿瘤免疫。S15在多种肿瘤细胞表面表达，因此NC318具有治疗多种癌症的潜力。此外，肿瘤中S15和PD-L1表达通常是不重叠的，因此NC318可能适合治疗对PD-1/PD-L1免疫疗法没有响应的患者。

2016年11月，耶鲁大学递交了涉及使用Siglec-15调节剂治疗癌症用途的PCT专利申请 (PCT/US2016/061086，陈列平是发明人之一)，该申请已经进入了包括US/CN/JP/EP等国家或地域。

进入美国的专利申请US15/775,084仍处于审查阶段，其权利要求1涉及一种治疗方法：

“A method of treating a cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of a modulator of Siglec 15, wherein the modulator decreases the expression and/or activity of Siglec 15 in the subject, thereby treating a cancer in the subject.”

当前权利要求仅限定使用降低Siglec 15表达和/或活性的调节剂治疗癌症，涵盖不同类型的Siglec 15调节剂和多种癌症，包括NC318的医药用途。

Siglec-15的免疫抑制特性是陈列平博士团队于2015年首次发现的，紧接着便递交了美国临时申请US62/253,437，之后以该临时申请为优先权递交PCT国际申请。首次发现也意味着该专利申请在未来获得授权的权利要求范围可能会比较宽泛。

NextCure从耶鲁大学获得了该家族的独占许可，预计至少在2036年到期。

在发现了Siglec-15的免疫抑制特性之后，NextCure开发了具体的候选产品NC318并将其推进至临床研究阶段。

2017年，NextCure递交了涉及NC318活性成分的PCT专利申请PCT/US2017/052714，权利要求涉及靶向siglec-15抗体，并限定了抗体的具体序列。

NC318目前正处于临床1/2期研究阶段，该试验针对晚期或转移性实体瘤：包括卵巢癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌等。旨在评估NC318的安全性和耐受性、确定最大耐受剂量或药理活性剂量，并评估初步疗效。

NC410

LAIR-1是一种膜结合蛋白，在T细胞和几种免疫细胞亚群上表达的共抑制受体，包括单核细胞、巨噬细胞和树突细胞。其配体胶原蛋白或C1q在肿瘤环境中的表达会高度上调，从而导致免疫抑制。

LAIR-2是一种分泌蛋白，也可以结合胶原蛋白或C1q，且相比LAIR-1具有更强的亲和力，且不会诱导免疫抑制。

NC410作为一种LAIR-2的融合蛋白，通过模拟天然诱饵效应阻断LAIR-1介导的免疫抑制，以恢复T细胞和树突状细胞的抗肿瘤免疫功能。

2017年，NextCure递交了涉及NC410活性成分的PCT国际申请PCT/US2017/045310，进入中国国家阶段CN109789197A涉及一种调节LAIR信号传导的药物组合物。

NextCure的知识产权策略

NextCure采用“组合拳”管理其知识产权，比如，针对其FIND-IOTM平台技术，NextCure主要采用商业秘密和商标的形式进行保护；而基于此平台开发的各种产品管线则以专利资产的形式 (包括从外部许可和自主创新)进行保护，FIND-IOTM平台主要用于发现新的免疫通路，然后再对产品进行优化设计，可以预见早期涉及到治疗通路的专利将会有效限制竞争对手的行动自由。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。