Protein Design Labs (简称PDL)在人源化单抗制备方面拥有独家技术并申请了一大批与人源化抗体相关的专利 (称之为Queen专利)，使得多数重磅人源化抗体都落入了Queen专利的范围中，那今天我们就来聊聊著名的Queen专利以及PDL是如何运营这些专利的。

何为Queen专利

“Queen”同“Cabilly”类似，也是一个人的姓氏，Queen专利是由PDL的Cary Queen等发明人申请的一系列人源化抗体相关的专利，在生物医药专利江湖中的位置虽不及Cabilly专利，但也称霸一方。Queen专利主要包括但不限于以下四个涉及人源化抗体的专利，分别是US5585089A、US5693761A、US5693762A和US6180370B1。

这四个专利都是由US5530101A衍生而来，属于一个专利大家族，并都是于1995年6月7日递交的，保护主题涉及人源化抗体、编码人源化抗体的核苷酸序列以及人源化抗体的生产方法。我们来具体看看这些专利分别保护了什么。

US5585089A于1996年12月获得授权，权利要求1保护：

“一种人源化免疫球蛋白，具有来自供体免疫球蛋白的互补决定区 (CDR)和来自人受体免疫球蛋白重链和轻链的重链和轻链框架区，其中人源化免疫球蛋白与抗原的亲和力常数至少为10⁷ M^-1，但不超过供体免疫球蛋白与抗原亲和力常数的四倍，其中所述人源化免疫球蛋白包含来自供体免疫球蛋白Kabat和Chothia CDR之外框架区的氨基酸，其中所述供体氨基酸取代了受体免疫球蛋白重链和轻链框架区中的相应氨基酸，每个所述供体氨基酸：

(I)与供体免疫球蛋白序列中的CDR相邻，或者

(II)包含在所述人源化免疫球蛋白中CDR的4Å距离内的原子。”

在抗体人源化技术出现以前，人们采用鼠可变区连接至人恒定区来制备嵌合抗体以解决抗体的免疫原性问题，随着重组DNA技术的发展，出现了将人框架区和鼠CDR区结合以生产人源化抗体，虽然获得了更低的免疫原性，不过还存在对抗体亲和力不够的问题，US5585089A的技术方案解决的正是这一问题。US5585089A实际上保护的是一种通用的人源化抗体，其中将非人CDRs区和人抗体框架区结合，并将人框架区中的一些氨基酸残基替换为非人框架区的氨基酸残基以维持CDR的构象，并提高对抗原的亲和力。权利要求1中对于人源化免疫球蛋白的亲和力常数进行了限定，并对供体氨基酸取代的位置进行了限定。因此，只要在人源化抗体生产过程中用到此类方法并符合权利要求中对人源化抗体的限定都会侵犯其专利权。不过US5585089A已经于2013年12月到期。

US5693761A于1997年12月获得授权，权利要求1保护：

“分别编码人源化免疫球蛋白的重链和轻链可变区的第一和第二多核苷酸，其中人源化免疫球蛋白具有来自供体免疫球蛋白的互补决定区 (CDRs)和来自人受体免疫球蛋白的重链和轻链框架区的重链和轻链框架区，其中人源化免疫球蛋白与抗原的亲和力常数至少约为10⁸ M^-1，且不超过供体免疫球蛋白与抗原亲和力常数的四倍，其中人源化免疫球蛋白重链框架区有至少65％的序列与供体免疫球蛋白重链框架区的序列相同，并且包含至少70个与受体人免疫球蛋白重链框架区相同的氨基酸残基。”

US5693762A与US5693761A于同一天获得授权，权利要求1保护：

“一种人源化免疫球蛋白，具有来自供体免疫球蛋白的互补决定区 (CDRs)和来自人受体免疫球蛋白的重链和轻链框架区的重链和轻链框架区，其中人源化免疫球蛋白与抗原的亲和力常数至少约为10⁷ M^-1，且不超过供体免疫球蛋白与抗原亲和力常数的四倍，其中人源化免疫球蛋白重链框架区的序列有至少65％与供体免疫球蛋白重链框架区的序列相同，并且包含至少70个与受体人免疫球蛋白重链框架区相同的氨基酸残基。”

US5693762A中保护的人源化免疫球蛋白与US5693761A中核苷酸编码的人源化免疫球蛋白都对于人源化抗体的重链框架区序列进行了限定，不过对抗原亲和力常数范围的限定有所不同。US5693761A和US5693762A都已到期。而US5585089A对抗体框架区氨基酸序列的取代包含对轻链或重链的氨基酸取代，且只限定了氨基酸取代的位置。

US6180370B1保护一种人源化抗体的生产方法，于2001年1月获得授权，不过根据专利权终止声明 (Terminal Disclaimer)，US6180370B1也已经到期。从PDL专利许可的情况来看，似乎大部分利用了抗体人源化技术的产品都会落入Queen专利的保护范围。

不菲的专利许可费

获得了这些重要专利后，PDL最初的策略是向各个开发人源化抗体的生物医药公司许可这些专利的使用权，从而收取许可费。现有的人源化单抗类重磅药都纷纷中招，落入了Queen专利的保护范围，单单Genentech就有至少7款人源化抗体获得了PDL的许可，比如：曲妥珠单抗 (Herceptin^®)、贝伐珠单抗 (Avastin^®)、雷珠单抗 (Lucentis^®)以及上一篇我们写过的奥马珠单抗 (Xolair^®)，其它获得了许可的人源化单抗还包括MedImmune的帕利珠单抗 (Synagis^®)以及American Home Products的Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg^®)等。

Genentech拥有的人源化抗体几乎全军覆没，而在曲妥珠单抗获得了Queen专利的使用权后，Genentech也曾进行过挣扎。双方对奥马珠单抗以及即将获批的贝伐珠单抗是否侵犯PDL的专利权进行了争论，Genentech还试图挑战Queen专利的有效性。奥马珠单抗与曲妥珠单抗和贝伐珠单抗类似，都是由人源框架区 (FR区)和鼠源互补决定区 (CDR区)的人源化抗体组成，并在框架区进行了氨基酸突变，都侵犯了PDL的专利权。最终双方达成和解，Genentech就公司的另外两款人源化抗体也获得了PDL的专利许可。

通过合作获得持续收益

虽然通过许可专利权获得收益的方法十分奏效，但PDL并不满足于此，因为再厉害的专利也总有到期的时候，况且这种方法的利润空间有限，并不是长久之计。若想获得持续的收益，还有种方法就是与需要利用这一技术来开发产品的公司进行合作，虽然自己需要承担一部分风险，并投入一部分研发资金，但产品上市后就可以获得更持续可观的收益。

全球第一款人源化抗体Daclizumab就是PDL与Roche共同合作开发的，1997获得FDA批准 (商品名Zenapax^®)用于治疗急性肾移植排斥，不过后来由于市场需求减少撤出市场。PDL后来设立了一个专门进行产品开发的公司Facet，与Biogen合作开发Daclizumab，并用于多发性硬化治疗，2016年FDA批准Daclizumab (Zinbryta^®)用于治疗成人复发型多发性硬化症。最终，Abbvie以4.5亿美元将Facet收入囊中。

许可+合作的专利运营方式

PDL在获得了一项核心技术后，首先进行了专利保护，通过高质量且密集的专利保护形成稳固的专利网，使得使用这项技术开发出来的产品纷纷中招，这样就可以通过专利许可的方式获得收益；同时，PDL还通过与其它公司合作来推动产品的开发上市，通过前期投入研发资金来获取产品上市后带来的市场回报。这对于那些拥有核心技术优势的公司如何运营其知识产权提供了一些启示。

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