我们将通过在本篇中与大家探讨递送系统，特别是GalNac递送系统的支持问题。我们认为，如果可以在机理上合理解释在该范围内的所有技术方案均能够达到预期的技术效果，则可以帮助争辩该范围对应的权利要求能够得到说明书的支持。

第八个故事

案件概况

涉案专利申请为CN 201180010758.8，申请日2011年2月18日，发明名称为“用于靶向递送siRNA的组合物”。申请人为箭头研究公司。

争辩焦点

驳回决定所针对的权利要求1为：

用于体内递送寡核苷酸到肝脏细胞的组合物，所述组合物包括：

其中, P是具有多个伯胺并能裂解红血细胞的两亲性膜活化多胺，

-L2-M1具有-CO-C(R)=C(M1)-COOH或-CO-C(M1)=C(R)-COOH所代表的结构，其中M1是含半乳糖衍生物的电荷中性掩蔽剂，所述半乳糖衍生物与去唾液酸糖蛋白受体的亲和性与N-乙酰-半乳糖胺相同或更强，且R是烷基，

-L2-M2具有-CO-C(R)=C(M2)-COOH或-CO-C(M2)=C(R)-COOH所代表的结构，其中M2是含聚乙二醇的电荷中性掩蔽剂且R是烷基，

y和z是大于或等于0的整数，其中y和z的值之和大于P上胺的50％，足够数量的-L2-M1和-L2-M2连接P以抑制P的膜活性，且从P上切割-L2-M1和-L2-M2恢复P的膜活性， N是寡核苷酸，和

A是具有20-58个碳原子的疏水基团或具有三种半乳糖衍生物的半乳糖三聚体，其中各半乳糖衍生物与去唾液酸糖蛋白受体的亲和性与N-乙酰-半乳糖胺相同或更强。

审查员认为，说明书仅记载了siRNA-疏水偶联物与掩蔽DW1360（即从2-乙烯氧基乙基邻苯二甲酰亚胺、丁基乙烯基醚、和十八烷基乙烯基醚单体合成胺/丁基/十八烷基聚(乙烯基醚)三元共聚物）或与聚丙烯酸酯多胺递送聚合物共给予肝细胞能够切实实现所述的递送效果，而不能确定采用其他的膜活化多胺是否也能达到相同的效果；同时，通过实施例的数据仅能确定半乳糖簇作为靶向基团的siRNA与DW1360、N-乙酰基半乳糖胺、PEG或PEG+N-乙酰基半乳糖胺掩蔽剂共同给予肝细胞能够发挥所述的抑制基因表达的效果，而不能确定采用其它的靶向基团或者其它的膜活化多胺也能达到相同的效果。

因此，权利要求1限定的“具有多个伯胺并能裂解红血细胞的两亲性膜活化多胺”、以及限定的“含半乳糖衍生物的中性电荷掩蔽剂”、“含聚乙二醇的中性电荷掩蔽剂”、“具有三种半乳糖衍生物的半乳糖三聚体”概括范围过大，使得权利要求1得不到说明书的支持。

对此，申请人进行了一系列的修改，并在答复复审通知书时将权利要求1修改为：（以下为基团限定部分的语句）

其中，P是具有多个伯胺并能裂解红血细胞的两亲性膜活化多胺，所述两亲性膜活化多胺由含伯胺单体、含低疏水性基团单体和含高疏水性基团单体组成，以4-8个含伯胺单体：3-5个含低疏水性基团单体：1个含高疏水性基团单体的比例存在；

-L2-M1具有-CO-C(R)＝C(M1)-COOH或-CO-C(M1)＝C(R)-COOH所代表的结构，其中M1是含半乳糖衍生物的电荷中性掩蔽剂，所述半乳糖衍生物与去唾液酸糖蛋白受体的亲和性与N-乙酰-半乳糖胺相同或更强，且R是烷基，

-L2-M2具有-CO-C(R)＝C(M2)-COOH或-CO-C(M2)＝C(R)-COOH所代表的结构，其中M2是含聚乙二醇的电荷中性掩蔽剂且R是烷基，

那么修改后的权利要求1能够得到说明书的支持呢？此时，需要先明确一下本申请的“发明点”：

本申请发现通过使用合适的RNAi多核苷酸偶联分子和合适的靶向递送聚合物，所述RNAi多核苷酸可从所述递送聚合物中分离且仍实现所述多核苷酸的有效肝实质细胞递送；具体而言，多核苷酸或多核苷酸偶联物与所述掩蔽或未掩蔽聚合物的静电或疏水连接并不是向体内肝脏递送多核苷酸所必需的（即并不是依靠合适的静电相互作用来进行可逆的结合和分离）；而是克服了现有技术中多核苷酸和递送载体之间的静电结合、包埋或共价连接的问题，使得多核苷酸在不与掩蔽修饰的膜活化多胺进行静电结合、包埋或共价连接的情况下仍可以实现多核苷酸的递送。

首先，从被递送对象的角度，本申请已充分验证了修改后权利要求1的范围具有可行性。从实施例的效果数据看，siRNA与与胆固醇、己基、十二烷基、十八烷基、（葵基）2、（十二烷基）2、胆固醇（其具有27个碳）、（十八烷基）2偶联形成siRNA-疏水基团偶联物、siRNA-半乳糖簇偶联物（例如偶联“含各自连接中央分支点的三种半乳糖衍生物”）均被验证为合适的被递送对象。这些被递送对象在合适的掩蔽剂修饰的靶向递送聚合物的帮助下，能够实现向肝脏细胞的有效递送。

因此，能够合理预期修改后的权利要求1中的N-A（即具有三种与去唾液酸糖蛋白受体的亲和性与N-乙酰-半乳糖胺相同或更强的半乳糖衍生物的半乳糖三聚体与寡核苷酸的偶联物）能够在合适的掩蔽剂修饰的靶向递送聚合物介导下实现向肝脏细胞的递送。

其次，从掩蔽剂修饰的靶向递送聚合物的角度，本申请已充分验证了DW1360和聚丙烯酸酯这2种不同聚合物的多胺与CDM（羧基二甲基马来酸酐）-NAG（N-乙酰半乳糖胺）或CDM-PEG或CDM-NAG和CDM-PEG的混合物掩蔽修饰的产物作为递送聚合物均能够实现偶联了疏水基团或半乳糖簇的siRNA向肝细胞的有效递送。

并且，上述的掩蔽修饰是利用胺与环酐反应生成酰胺酸的可逆反应。因此，聚合物本身的内部结构以及马来酸酐上的取代基R1和R2并不是影响该可逆反应的关键。换句话说，修改后的权利要求1已对为实现向肝脏细胞的递送的被递送对象、掩蔽剂修饰的靶向递送聚合物中所必需的结构特征进行了限定。

因此，本领域技术人员能够合理预期在权利要求1限定的具有特定组成的N-A及其组合物能够实现向肝脏细胞的递送。修改后的权利要求1能够得到说明书的支持。

TiPLaber说

由此可见，争辩支持问题的另一个角度是考虑能否在机理上合理解释在该范围内的所有技术方案均能够达到预期的技术效果，并且该机理是发明人通过实施例的效果数据所直接验证的，或者是可以通过效果数据的组合以及相关性的额外说明来阐释清楚的。

那么此时，问题的关键在于在一开始就弄清楚发明所真正解决的技术问题——即到底是通过什么机理（即技术方案背后的“科学道理”）来实现该技术效果，并且通过多个实施例来验证，确实只要符合这个机理都能够实现该技术效果。那么这时就可以将问题转变为什么样程度的概括的一个或多个技术特征是对该机理的实现所必要的。这就能够帮助将范围局限在特定的技术特征的特定种类上。

但是上述考虑过程本质上还比较复杂，需要进一步考虑创造性问题的平衡。即在既充分揭示和证明在该范围内的所有技术方案均能够达到预期的技术效果的同时，兼顾该效果不是本领域技术人员基于现有技术所能合理预期的。上述技术方案和效果之间的对应关系必定是本申请的发明人所特别发现的。