本研究系列关注肿瘤筛查领域的代表产品，并主要分析与肿瘤筛查产品相关的专利布局情况。本文以精密科学的Cologuard为主角，选取几篇有关的代表性专利，来初步探讨Cologuard的检测标志物的专利保护情况。

Cologuard是精密科学（Exact Sciences）旗下的明星产品，其通过对粪便DNA（sDNA）等标志物进行检测，完成对于结直肠癌的早期筛查。2014年8月，Cologuard通过FDA的批准，正式作为结直肠癌筛查检测的上市产品。不久，Cologuard又进入Medicare医保范围，加速了它的商业化进程。本文主要关注，在Cologuard商业成功的背后，其检测标志物的内容是如何进行专利保护的。

Cologuard的检测标志物信息

在肿瘤筛查产品中，检测标志物信息算得上是核心信息之一。对于Cologuard的检测标志物信息，我们可以从它的产品说明书中略知一二。从设备描述部分的内容可以看出，Cologuard的检测标志物主要分为三大部分。第一部分：相关基因启动子区的异常甲基化，例如NDRG4基因和BMP3基因；第二部分：相关基因的特定点突变，例如KRAS基因；第三部分：结肠出血的血红蛋白含量。

在精密科学申请并获得授权的专利中，我们选取了7篇有代表性的专利（图1）。这7篇专利的权利要求中具体描述了Cologuard用到的检测标志物，并且也能够体现出精密科学对于检测标志物的各种保护方式。

接下来，我们主要具体分析其中的4篇有代表性的专利[US8969046B2（以下简称专利A）、US8916344B2（以下简称专利B）、US8715937B2（以下简称专利C）、EP2828405B1（以下简称专利D）]，来初步探讨Cologuard的检测标志物的专利保护情况。

基因甲基化标志物

Cologuard的基因甲基化检测标志物是N-myc下游调控基因4（NDRG4）和骨形成蛋白3（BMP3）。与这两个标志物相关的授权专利，在保护数量和范围上略有不同之处。具体情况如下：

专利A：US8969046B2

在专利A中（如图2所示），最大的权利要求范围主要限定了检测区域是NDRG4的启动子区域，并限定了检测的癌种是结直肠癌，以及泛泛地限定了检测的步骤。因此这篇专利主要采用对于检测区域与目标瘤种的组合进行限定的方式。

专利B：US8916344B2

在专利B中（如图3所示），最大的权利要求范围主要限定了检测基因甲基化的检测试验步骤，包括具体的温度如何选择和扩增循环数如何设置等；在从属权利要求中，限定了标志物可以包含NDRG4、BMP3等基因。因此这篇专利主要采用对于具体检测试验步骤进行限定的方式。

专利D：EP2828405B1

在专利D中（如图4所示），最大的权利要求范围主要限定了检测基因甲基化以筛查结直肠赘生物的数据分析方法，包括选取粪便样本的甲基化数据和血液样本的甲基化数据作为配对数据并分析，以完成对于结直肠赘生物的筛查；在从属权利要求中，限定了标志物可以包含NDRG4、BMP3等基因。因此这篇专利主要采用对于数据分析方法进行限定的方式。

总结起来，对于NDRG4标志物和BMP3标志物的保护主要在于保护具体检测试验步骤以及保护数据分析方法；而NDRG4标志物又在检测区域与目标瘤种的组合方面，进行了单个标志物的专利保护。

基因点突变标志物

Cologuard的基因点突变检测标志物是鼠类肉瘤病毒原癌基因（KRAS）。KRAS相关的授权专利保护情况如下：

专利C：US8715937B2

在专利C中（如图5和图6所示），最大的权利要求范围主要限定了检测基因突变的检测试验步骤，包括特定错配的引物（图中40，用于优先扩增突变体）以及活瓣（flap）寡核苷酸分析方法，用于分析目标基因是否具有点突变；在从属权利要求中，限定了标志物可以包含KRAS基因。因此这篇专利主要采用对于具体检测试验步骤进行限定的方式。

专利D：EP2828405B1

在专利D中，最大的权利要求限定了筛查结直肠赘生物的甲基化数据分析方法之后，在另外的从属权利要求中，限定了可以进一步检测与癌症相关的KRAS突变。因此在这篇专利中，KRAS突变的检测仅在限定了甲基化数据分析方法的基础上，以一种附加的应用场景的形式出现。

总结起来，与KRAS标志物有关的授权专利，主要在于保护一种高灵敏的KRAS突变的检测方法，以及以附加的应用场景出现在甲基化数据分析方法之中。

血红蛋白含量检测

在专利D的从属权利要求中，同样限定了可以进一步检测与粪便样品中的血红蛋白。因此，对于血红蛋白含量的检测的保护主要体现在以附加的应用场景出现在甲基化数据分析方法之中。

结语

从本文选出的4篇有代表性的授权专利来看，对于肿瘤筛查产品的标志物专利保护可以在至少4个方面有所体现：（1）对于单个标志物，以检测区域和/或目标瘤种的形式进行单独保护；（2）对于一个或多个标志物，以具体的检测试验步骤的形式进行合并保护；（3）对于一个或多个标志物，以具体的检测数据分析方法的形式进行合并保护；或者（4）考虑作为一种额外的应用场景，将多种不同类型的检测标志物附加在可专利性更高的标志物检测方法中。

对于检测标志物进行多方面的保护，可以从多个维度实现专利优势。以Cologuard的NDRG4甲基化标志物为例，NDRG4标志物的保护来自于检测区域与目标瘤种的组合、检测试验步骤以及数据分析方法三个方面。

那么，提供利用NDRG4基因相同亚区域用于筛查受试者结直肠癌的检测服务商甚至试剂盒制造商、利用相同的检测方法检测受试者体内NDRG4基因甲基化状态的检测服务商、以及采用相同数据分析方法分析基因检测数据的生物信息分析商，都有可能成为潜在的专利权侵权对象。

因此，对于检测标志物的多主题多角度的保护，为精密科学在市场竞争中占据技术独占优势提供了有力的保障。

*以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。