霸占重磅药榜单的抗体药

抗体药是目前发展最快的治疗性生物大分子类药物，得益于其在癌症和自身免疫疾病等方面的显著疗效，抗体药在重磅药榜单上的比例越来越高。例如，在2016年的重磅药榜单中，抗体类药物就占据了半壁江山。

就生物医药领域的产品而言，无论是对于进攻方还是防守方，专利都发挥着非常重要的作用。具体到抗体药，可以将保护它们的专利笼统地分为保护制备技术的专利和保护具体活性成分的专利。

抗体的制备过程通常依赖于一些基础性技术。在之前的文章中，我们讨论过一些公司利用保护平台性技术的专利赚取巨额许可费的故事 (例如，Cabilly专利或Queen专利等)。而往往稳定的专利权决定了日后药品上市后能够获得的收益，因此越来越多的大公司更倾向于收购掌握抗体制备技术的小公司来巩固其竞争优势。

了解抗体制备技术的相关专利可以降低抗体生产过程中面临的侵权风险，也可以了解应当如何对抗体制备环节进行专利保护。下面，我们将尝试探讨保护抗体制备技术的一些代表性专利。

保护抗体制备环节的专利

若一个公司想要生产一种抗体，则有必要核实其生产方法和使用的技术手段是否有可能侵犯第三方的专利权。首先需要确认生产这种抗体将会使用到哪些技术，接着就是分析与这些技术或方法相关的专利保护现状，进而确定生产这种抗体是否需要获得权利人的许可或采取其他应对措施。

抗体的嵌合和人源化技术

嵌合抗体的诞生主要是为了解决鼠抗体的免疫原性问题。一般来说，嵌合抗体由鼠的可变区与人IgG的恒定区融合而成。人源化抗体进一步降低了鼠源多肽在抗体中的比例，仅保留鼠源的CDR区，而可变区的FR区以及抗体的恒定区都是人源的。大名鼎鼎的Cabilly专利和Queen专利都在此类专利之列。

转基因动物平台

转基因动物平台是生产全人源抗体的方法之一，通过对非人动物进行基因工程化，以获得人源化免疫球蛋白基因座，从而产生各种人源化抗体。Medarex利用其转基因小鼠平台技术参与开发了ipilimumab和nivolumab。除了常见的转基因小鼠之外，最近还发展了基于其它动物的平台，比如说Therapeutic Human Polyclonals (THP，2007年被罗氏收购)开发了一种转基因兔平台 (称为“PolyTarg”)。

噬菌体展示技术

噬菌体展示技术能够根据表达在噬菌体表面的抗体片段与特异性抗原的结合特性或生物学功能对抗体库中的大量抗体基因进行快速筛选，这种技术将基因型 (genotype)与表型 (phenotype)直接联系，简化了抗体库构建及全人源抗体的筛选过程。

在这一领域中拥有较多专利资产的主要竞争者是Cambridge Antibody Technology (CAT)、Dyax、Biosite和Affitech，他们都从专利许可中获益颇丰。

Dyax的专利家族拥有最早的优先权日，并将此技术许可给了超过60个被许可人，紧接着是CAT获得的相关专利，Dyax和CAT之间还达成了交叉许可。

MorphoSys开发并保护了一种新的技术 (称之为Cys-Display)，这种方法避免了抗体基因和噬菌体表面蛋白基因的直接融合，而是通过可裂解的二硫键连接，而大多数CAT和Dyax的专利中并未提到这一方法，这也是MorphoSys和CAT专利纠纷的争议点。不过MorphoSys已经与CAT签署了许可协议，终止了长期专利纠纷。MorphoSys还获得了Genentech的单价噬菌体展示技术以及Dyax和Biosite的展示技术的相关专利许可。

抗体优化技术

抗体优化技术主要用于提高抗体的亲和力、降低抗体的免疫原性、提高抗体的半衰期以及提高抗体的ADCC等。在这些方面，从技术特点到专利保护，都可谓“百花齐放”。

新的抗体结构

目前已经诞生了许多新的不同于传统IgG抗体的新颖抗体形式，因此，这些专利也更容易获得授权，不过这些抗体大多处于开发阶段，代表未来抗体发展的新方向。我们在下表中列举了一些典型的代表。

如何应对抗体制备道路上的专利障碍

虽然保护抗体制备技术的专利并不直接针对某个具体产品，但是它们往往作为基础性的专利会涵盖抗体制备过程的重要环节，从而大大增加了抗体生产者进行自由实施调查的难度以及可能的侵权风险。

如果发现已经有人申请了相关专利，首先应当核实专利的权利状态，如果相关专利权都已经到期，则可以放心使用，若保护期临近到期，则可以等待专利到期后进行相关商业化活动。若想在保护期内就使用这些专利，则可以采取其他措施，比如：进行专利权有效性分析、寻求专利权人的许可、进行规避设计或挑战相关专利权等。

还是那句老话，知己知彼，理性决策。

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