2025AACR年会揭晓的12种新型抗癌药物之:针对晚期前列腺癌和特定患者亚群
木桃
2025-06-30

包括两款针对晚期前列腺癌的疗法,分别为PROTAC类分子和双抗ADC,以及两款针对特定患者亚群的疗法,分别为靶向MSI-H肿瘤细胞的WRN抑制剂和靶向GPC3阳性肝癌细胞的放射性核素偶联药物。

GDC-2992(Genentech,PROTAC)

GDC-2992(RO7656594,RG6537)是一种口服雄激素受体降解剂(PROTAC类),具有靶向雄激素受体(AR)的部分(下图左侧)和结合E3 泛素连接酶 cereblon(CRBN)蛋白的部分(下图右侧),通过结合AR和 CRBN 蛋白导致 AR 泛素化并随后降解。针对野生型AR和与耐药性相关的突变型AR,GDC-2992可以同时抑制其信号传导。

该分子是Genentech于2022年从济民可信许可而来,后者利用其PROTAC平台设计得到。

临床前数据显示,该药物可实现肿瘤消退和抑制前列腺特异抗原(PSA)的表达,目前该药物正在针对晚期或转移性前列腺癌患者进行 I 期临床试验 。

可能相关专利家族PCT/CN2021/099654涉及用于AR降解的PROTAC分子的通式结构(酞嗪酮类化合物),已授权的US或CN成员保护具体结构式(涵盖GDC-2992)或通式结构。

ABBV-969(AbbVie,STEAP1/PSMA双抗ADC)

ABBV-969是用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的首创双靶点抗体-药物偶联物。其中,双抗部分采用双可变结构域免疫球蛋白 (DVD-Ig) 形式,可实现两个靶点的二价结合。之后 DVD-Ig 与专有拓扑异构酶 1 (Top1) 抑制剂缀合形成ADC。ABBV-969 对 STEAP1 和 PSMA 具有高亲和力结合,并且对表达其中一种或两种抗原的细胞具有细胞毒性。

在灵长类动物中取得了积极结果后,目前正在对转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行 I 期临床试验 。

可能相关专利家族PCT/US2024/057237涉及DVD-Ig药物缀合物,其中DVD-Ig 结合人 STEAP1 和人 PSMA,部分权利要求限定了抗体的序列和结构设计。

GSK4418959 (GSK,小分子)

GSK4418959(IDE275),这是一种Werner解旋酶(WRN)抑制剂,能够特异性结合 WRN 解旋酶结构域中的变构位点,可选择性靶向微卫星不稳定性高的肿瘤细胞

WRN主要通过参与 DNA 修复过程,例如非同源末端连接和同源重组在基因组稳定性中发挥重要作用。在错配修复(MMR)缺陷或微卫星不稳定性高(MSI-H)的肿瘤细胞中,WRN 的上调促进了 DNA 损伤修复,从而提高了细胞存活率。在这些细胞中,抑制 WRN 会诱导双链 DNA 断裂,导致细胞死亡

该药物在对其他 WRN 抑制剂耐药的异种移植模型中表现出抗肿瘤活性,且在微卫星稳定的细胞中毒性较小,目前正在进行I期临床试验。

可能相关专利家族PCT/IB2024/055353涉及通式化合物。

BAY 3547926(Bayer,放射性核素偶联药物)

BAY 3547926(225Ac-GPC3)是一种基于抗体的放射性核素疗法,可将发射α射线的锕-225 递送至 GPC3 阳性的肝癌细胞,导致 DNA 双链断裂。

BAY 3547926将一种靶向 GPC3 的高亲和力抗体与放射性核素的螯合剂缀合而成。BAY 3547926 目前正在进行 I 期临床试验, 试验对象为晚期肝细胞癌患者。可能相关的专利家族PCT/EP2024/078685涉及靶向GPC3的抗体和靶向锕缀合物。

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