Seamless Therapeutics 致力于通过可编程重组酶（Programmable Recombinases）技术解决 CRISPR 等基因编辑技术在处理大型 DNA 片段及精确度方面的局限性。

重组酶已经在科学研究中应用数十年，用于精确修饰模式生物的基因组，但由于其作用于新靶位点的可编程性有限，此前一直未能应用于治疗领域。Seamless 独特的技术平台能够开发位点特异性可编程重组酶，这些酶经过精心设计，可以精确地在基因组的任何目标基因序列中实现包括大片段 DNA 的插入、交换、反转或切除，其运作独立于细胞自身的 DNA 修复途径。

该技术起源于德国德累斯顿工业大学（TU Dresden），基于联合创始人 Felix Lansing 博士在 Frank Buchholz 教授实验室期间的研究工作。

此次合作将有助于礼来拓展其听力损失产品组合，包括基因疗法产品 AK-OTOF和 RNA 编辑疗法。

• AK-OTOF：通过 AAV 载体将功能正常的 otoferlin（OTOF）基因拷贝递送至耳蜗毛细胞以恢复其功能，是礼来在 2022 年 10 月以 4.87 亿美元收购 Akouos 时获得的。全球约有 20 万人患有由 OTOF 基因突变导致的遗传性听力损失。

• RNA 编辑疗法：将利用 Rznomics （双方于2025年5月达成 13 亿美元合作）的反式剪接核酶平台开发 RNA 编辑器，利用携带治疗性 RNA 的核酶定向至疾病相关 RNA，之后核酶再把治疗性 RNA 剪接到疾病相关 RNA 上。

Felix Lansing 为发明人的专利家族主要涉及经设计的 DNA 重组酶或其制备方法。

• PCT/EP2018/065881：提供经设计的 DNA 重组酶或其制备方法，通过组合不同DNA重组酶单体克服已知DNA重组酶在靶位点方面的局限性，所述设计DNA重组酶能够通过重组基因组中天然存在的两个靶序列来诱导位点特异性DNA重组以置换所述基因组中的核苷酸序列。

• PCT/EP2020/084489和PCT/EP2022/081868：均涉及包含重组酶的融合蛋白，包括第一重组酶和第二重组酶，用于高效且特异性的基因组编辑。

• PCT/EP2025/065789：生成间隔区特异性 DNA 重组酶的方法。

Seamless的专利家族PCT/EP2024/074502涉及一种制备靶向特异性大丝氨酸重组酶（LSR）变体的方法，以改变重组酶对靶序列和供体序列的特异性或提高酶的活性/效率。

在PCT/EP2024/074502的附图中，图 2A 展示了 LSR 的典型结构域组成，包含 CD（催化结构域）、RD（重组酶结构域）和ZD（锌带结构域，识别DNA）。图 2B 展示了 LSR 在游离状态下的结构：是一个紧凑的球状二聚体，由催化结构域之间的相互作用维系。

图 2C 描述了大型丝氨酸重组酶的位点特异性重组机制，包括以下步骤：

• 识别：LSR 以二聚体形式分别结合在两段DNA上的两个附着位点—目标序列上的 attB与供体序列上的 attP，随后两个整合酶二聚体之间通过分子间结合形成突触。

• 切割和链交换：重组酶结构域将 DNA 序列在中间位置切割，旋转 180°并发生链交换。

• 连接：整合酶将互补粘性末端连接并从两个新生成的连接位点 attL 和 attR 上解离。

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