在上篇文章中，我们尝试探讨了对于在“弹头”进行创新的玩家如何把控专利风险的排查节奏、主要的风险来源及可能的解决思路。而对于另一个创新方向，蛋白降解效应物及其配体上创新的玩家，基于目前领域内现有技术的情况和蛋白降解双功能分子的技术特点，在专利策略上可以更多地关注申请方面。

相对于“弹头”创新的玩家而言，侧重在降解效应物及其配体方面进行创新的玩家所面临的专利风险问题没有那么急迫。这主要是基于蛋白降解效应物创新类似于“平台技术”创新，现阶段主要考虑效应物配体结构是否参考了现有的技术，以及所使用的效应物是否拥有机理层面的专利即可。由于未来具体管线所针对的适应症和治疗靶点存在不确定性，而且可能会有比较多的选择，暂时无需过多担心“弹头”分子带来的专利风险，届时在具体管线开发前，可以参考我们上一篇文章（“弹头”创新玩家的专利风险考量）进行风险排查。

在本系列第二篇文章中我们讨论了目前这类玩家的创新方向，包括开发E3连接酶对应的新配体分子、挖掘新的E3连接酶、其他泛素化-蛋白酶体途径中的不同组分以及开发新的降解途径中的元件。总的来说，创新方向可以分为两类：效应物配体分子创新以及开发新的降解效应物，根据技术方案满足新颖性要求最宽泛的保护范围不同，这两类对应的专利申请思路也有所不同。前者的专利保护更多地聚焦于具体的配体核心分子，而后者的布局空间不仅仅局限于分子层面。下面我们将对这两类创新方向的专利申请思路展开进一步的讨论。

效应物配体分子创新的专利保护

效应物配体分子的创新通常围绕着某一类核心分子，相应的专利申请也可以基于核心分子进行。一般来说，先保护核心分子应用于蛋白降解双功能分子这种产品形式，随后再围绕具体产品分子进行专利申请。对于产品分子的专利申请思路，与小分子药物基本一致。

对于核心分子应用在蛋白降解双功能分子中的保护，常见的保护主题有包含Linker的结构通式、对应于具体产品的包含“弹头”-连接子-E3连接酶配体分子的结构通式，以阻止竞争对手替换“弹头”分子或连接子来设计蛋白降解双功能分子以及针对产品进行相应的改构。

此外，考虑到E3连接酶本身具有一定的功能，其配体分子除了应用在蛋白降解双功能分子中，可能还有其他单独的应用场景，在进行专利申请时可以进行相应的扩展，保护单独的核心分子及医药用途，以阻止其他人使用该配体分子用于不同的应用场景。

例如，目前PROTAC分子中最常用的E3连接酶配体沙利度胺及其衍生物，其本身即可作为“分子胶（molecular glue）”使E3泛素连接酶CUL4–RBX1–DDB1–CRBN结合B细胞和T细胞生物学的重要转录因子IKZF1和IKZF3，从而使得IKZF1/3降解并发挥免疫抑制剂的作用。此外，效应物本身也可能作为治疗靶点，其配体也可以单独发挥作用，而无需与目标蛋白的靶标结合域一起形成双功能分子。因此，对核心分子及其应用单独保护的主题是十分必要的。

比如，Kymera就其发现的一类含硫的CRBN配体，于同日递交了两个专利，分别请求保护其在蛋白降解双功能分子PROTAC中的应用（PCT/US2019/013481）以及单独作为分子胶的应用（PCT/US2019/013491）。

开发新效应物的专利保护

这类技术方案满足新颖性要求最宽泛的保护范围为包括该效应物的所有配体的蛋白降解双功能分子，而不局限于某个具体的配体分子或基于其的结构通式。如果能获得相应的授权，即获得“机理类专利”的保护，竞争对手想要基于同一效应物开发双功能分子则会面临相应的专利障碍，并且很难通过配体分子的结构改造优化而规避这类专利。

常见的一种布局思路为先申请 “机理类专利”，随后结合企业的研发进程及商业目标，再针对核心的配体分子或结构通式及其应用申请系列专利。

这样的布局思路主要基于以下两个方面的考虑：一方面，与研发进程对应，在递交“机理类专利”时往往处于研发初期阶段，未来即将在产品中应用的核心配体分子可能还不能确定，而此时概念已有雏形，尽早申请可以获得更早的申请日以防概念被其他申请人公开。另一方面，可以通过先行递交不公开核心配体分子的“机理类专利”而后续另行递交具体核心配体分子专利，从而避免产品的活性成分被过早公开，同时可以延长产品的整个专利生命周期。

上述“机理类专利”有很多好处，但能否获得授权还是具有一定挑战性的。基于蛋白降解双功能分子的特点，最先遇到的挑战很有可能就是创造性问题。这是因为效应物本身的功能及相应配体可能已经被研究或报道，如果再结合已存在的双功能分子形式，在审查过程中很有可能会被认为得到这样的技术方案对于本领域技术人员是“显而易见的”。

由于目前的蛋白降解双功能分子大多数是使用E3连接酶作为蛋白降解效应物，如果新的效应物仍属于泛素化-蛋白酶体途径中的元件，在“机理类专利”申请文件中涉及的“弹头”和连接子已被用于开发蛋白降解双功能分子的情况下，创造性问题可能尤为突出。例如，基于蛋白酶体亚基Rpn11的专利申请（PCT/EP2019/065481），由于现有技术已经公开Rpn11抑制剂，其实施例中的双功能分子使用的“弹头”和连接子也有对应的PROTAC分子，审查员认为对于本领域技术人员来说这样的方案是容易想到的。

如果效应物属于新的降解途径，影响其创造性的现有技术很有可能是涉及该效应物在其他领域内应用的现有技术。特别是该效应物已经与“双功能分子”这种形式有关的情况下，即使现有技术中的“双功能分子”可能并不是通过降解发挥作用，该效应物此前也并未用于降解目标蛋白，审查员也可能认为现有技术给出了相应的启示。例如，使用溶酶体降解途径降解胞外蛋白和细胞膜蛋白的LYTAC技术对应的最早专利申请（PCT/US2019/067228），其美国申请的审查意见中引用了一篇有关ADC的专利申请（WO2017007796A1）作为对比文件，由于其payload作用于“内化效应蛋白”。虽不涉及溶酶体靶向分子——甘露糖‑6‑磷酸酯受体（M6PR）作为“内化效应蛋白”，但这份对比文件的说明书中描述了内化效应蛋白在细胞内区室(例如内体、内质网、高尔基体、溶酶体等)内表达的实施方案，审查员认为结合已公开的配体结构，获得这样的LYTAC是“显而易见的”。

因此，为了更有可能通过“机理类专利”实现保护作用，需要在专利申请前期进行就将创造性问题考虑在内。在发明评估的阶段，需要将检索范围扩展到产品形式类似的技术领域以及效应物本身，对现有技术进行充分地调查和分析，尽早评估以作用机理或发明构思的不同来争辩的可能性。另外，可以针对检索到的现有技术，准备相应的对比实验数据以更好地证明创造性。例如，使用同类型非发明点的效应物，无法实现对目标蛋白的降解或者达到一定的降解水平等。在专利申请撰写时，可以尽量丰富最宽泛范围和最具体方案之间的中间层次，例如不同的具体效应物、配体的不同分子形式或关键结构等，为通过缩限范围来解决创造性问题提供更多修改基础。这样即使最宽泛的权利要求范围无法获得授权，也能尽可能阻止竞争对手通过简单的结构设计来规避相应的专利风险。例如，在仅以功能性限定的权利要求无法获得授权的情况下，如果能够获得一个足够宽的结构通式的保护范围，对于竞争对手来说也很难规避。当然，具体到不同的技术方案，所面临的创造性挑战可能不同，具体的应对策略需要结合实际情况具体分析。

结语

对于蛋白降解效应物及其配体创新的玩家而言，其创新方向又可以分为效应物配体分子创新和开发新的降解效应物两个大类。总的来说，效应物配体分子创新的专利申请思路较为明确，主要是围绕核心配体分子展开，先保护双功能分子产品形式再保护具体分子。对于开发新的降解效应物，其专利布局的空间相对可能更丰富，仍有获得“机理类专利”保护的机会，但在授权过程中可能会面临一定的挑战。我们建议，在项目早期就可以请专利律师介入进行探讨，对可能遇到的难点提前制定应对措施，从而更好地把控整体的专利申请策略。