靶向CD20的全人源单抗-ofatumumab

Ofatumumab(商品名：Arzerra^®)是一种以CD20为靶点的IgG1κ人单克隆抗体，通过转基因小鼠和杂交瘤技术产生抗体，并使用标准哺乳动物细胞培养和纯化技术在重组鼠细胞系(NS0)中生产获得。Ofatumumab也是第一个上市的全人源抗CD20单克隆抗体。

Ofatumumab能结合表达于正常B淋巴细胞和B细胞慢性淋巴性白血病(CLL)表面的CD20分子，其Fab结构域与CD20分子结合，Fc结构域介导免疫效应功能，以杀伤B细胞，可能机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。

Ofatumumab(商品名：Arzerra^®)已于2009年被FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗。

三代CD20抗体：rituximab，ofatumumab，obinutuzumab

Rituximab是第一代CD20单克隆抗体，也是一种重组人鼠嵌合抗体。它最初是由美国FDA于1997年批准作为单一药物治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，rituximab目前可治疗的适应症还有慢性淋巴细胞白血病(CLL)、类风湿性关节炎、多血管炎肉芽肿病、寻常性天疱疮等等。

以ofatumumab为代表的第二代CD20单抗，由嵌合抗体升级为全人源单抗，其结合表位也与rituximab不同。与rituximab相比，ofatumumab与CD20的结合更紧密，解除率更低；且ofatumumab降低了免疫原性，在更低剂量下便能够发挥CDC作用，在CD20表达程度较低的细胞中更为有效。

Obinutuzumab作为第三代CD20抗体，是Ⅱ类CD20抗体，相比rituximab或ofatumumab等I类CD20抗体，不需要依赖CD20抗原表达水平，所以CD20表达程度较低的细胞中能更有效激发ADCC效应，但CDC作用较小。

综上比较，obinutuzumab针对于效应细胞较为完整的患者，优势在于CLL早期；然而晚期经过3、4轮不同化疗方案的患者往往免疫系统或效应细胞不够强力，此时利用CDC效应的ofatumumab更显优势。但是由于第二代的ofatumumab的治疗领域目前仅限于CLL，所以目前在销量上表现平平。

2006年12月，Genmab将ofatumumumab 的全球经营权授予葛兰素史克公司(GSK)，2015年诺华出资10亿美元从葛兰素史克公司获得ofatumumab抗CD20人单克隆抗体经营权, 并为其指定了一个新的研发代码OMB157，开发作为新一代的B细胞耗竭剂。OMB157可以特异性靶向CD20阳性B细胞(髓鞘损伤的关键因素)，具有快速的B细胞耗竭作用。目前，ofatumumab被开发用于治疗复发和缓解型多发性硬化症，在2016年下半年启动了III期临床试验，计划于2019年递交上市申请。

目前，诺华已上市的多发性硬化症(MS)药物包括第一代S1P调节剂Gilenya^®(fingolimod，芬戈莫德)，但重磅药Gilenya^®将于2027年失去专利保护，诺华也许是希望通过开发ofatumumab新的适应症MS来接替或弥补Gilenya^®的业绩下滑，继续在MS领域抢占一定的市场份额。

围绕ofatumumab的专利申请

活性成分专利家族

2003年10月17日，Genmab以美国临时申请US60/419,163和US60/460,028为优先权，递交了涉及CD20抗体的PCT专利申请PCT/US2003/033057。 在同一天，Genmab同时递交了涉及CD20活性成分的专利申请(授权公告号：US8529902B2)，权利要求1和权利要求2涉及一种分离的结合人CD20的人单克隆抗体，分别限定了其重链和轻链核酸序列与其重链和轻链氨基酸序列，经过序列比对，其保护范围涵盖ofatumumab。

PCT/US2003/033057进入中国的授权专利为CN1729203B，权利要求1涉及一种分离的结合人CD20的人单克隆抗体，限定了其3个CDR和4个FR的重链和轻链可变区；权利要求22涉及使用抗体用于抑制或杀伤表达CD20细胞的用途，其从属权利要求23限定所述细胞为B淋巴细胞或肿瘤细胞。

在CN1729203B的基础上，Genmab还递交了一个分案申请，其中：

分案CN103709250B涉及一种在宿主细胞中生产结合CD20的抗体的方法。

治疗用途专利家族

2017年8月11日，Novartis以美国临时申请US62/374,986为优先权，递交了涉及使用ofatumumab针对多发性硬化症治疗用途的PCT专利申请PCT/IB2017/054909。

PCT/IB2017/054909专利家族已经进入了包括EP/JP/CN/US/KR等国家或地域，涵盖了诺华正在进行的ofatumumab用于治疗多发性硬化症的临床应用，为其日后占领市场份额做功课。

PCT/IB2017/054909进入美国国家阶段的专利申请为US20190177424A1，其权利要求1 涉及一种使用ofatumumab治疗多发性硬化症（MS）的方法。

PCT/IB2017/054909于2019年2月14日进入中国国家阶段，其申请公布号为CN109641965A，目前仍在审查阶段。

制剂专利家族

2008年7月3日，Glaxosmithkline以美国临时申请US60/948,220为优先权，递交了涉及ofatumumab制剂的PCT专利申请PCT/US2008/069125。

PCT/US2003/033057进入中国的授权专利为CN101820912B，其权利要求1涉及一种抗CD20抗体制剂，其包含治疗有效量的抗CD20抗体、乙酸钠、氯化钠、精氨酸游离碱、EDTA和聚山梨醇酯80的制剂，并限定了抗CD20抗体的序列，涵盖FDA批准的一种制剂配方。

药物与公司的相互成就

Ofatumumab最初由Genmab公司开发，GSK公司于2006年获得其全球经营权，然而ofatumumab的适应症一直限于CLL，因而限制了其销量增长。2015年Novartis从GSK公司获得ofatumumab的经营权，与Genmab继续联合开发其在MS上的治疗用途，挖掘其市场空间；另一方面，Arzerra^®(ofatumumab)有望弥补其即将面临专利到期的重磅药Gilenya^®的业绩下滑风险。Novartis针对ofatumumab在MS领域的治疗用途上申请了相应的专利家族，以延长ofatumumab药物的生命周期，从而保护其市场利益。

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