蛋白降解双功能分子，是指可以通过靶向目标蛋白并且利用机体内蛋白降解系统而降解目标蛋白的分子，以实现对疾病相关蛋白的特异、高效降解，从而实现治疗的效果。

蛋白降解双功能分子一般由三个组分构成：结合目标蛋白的“弹头”、招募蛋白降解效应物的配体、以及连接这两部分的连接子。其依赖于目标蛋白-蛋白降解双功能分子-蛋白降解效应物三元复合物的形成，蛋白降解效应物通常来自人体内天然存在两大蛋白降解途径，即泛素-蛋白酶体途径和溶酶体途径，通过给目标蛋白打上“待降解”的标签等方式实现目标蛋白的降解。

蛋白降解双功能分子有望突破小分子抑制剂不可成药性和耐药性的难题

蛋白降解双功能分子的作用机制为“事件驱动”，即形成目标蛋白-蛋白降解双功能分子-蛋白降解效应物的三元复合物后，由蛋白降解系统实现靶蛋白的降解。而传统小分子抑制剂的作用机制为“占据驱动”，即需要占据目标蛋白的活性位点口袋来发挥作用。

一方面，蛋白降解双功能分子只需要与目标蛋白结合即可，并不要求结合口袋是否是活性位点，并且对于弹头与目标蛋白的结合力要求相对较低。另一方面，不同于与每一个小分子抑制剂只能作用于一个目标蛋白，双功能分子短暂结合目标蛋白，并诱导降解后就可以作用于下一个靶点蛋白，理论上可以循环反复使用。因此，蛋白降解双功能分子可以作用于一些没有活性口袋、传统小分子抑制剂不可成药的目标蛋白，从而扩大药物靶点的选择范围，也有望解决一些小分子抑制剂在耐药性方面所面临的挑战，并且以较低的剂量而发挥较好的疗效。

虽然蛋白降解双功能分子具其独特优势，但其从概念产生到验证其成药性历经了约20年的时间

早在1999年，Proteinex的专利US6306663B1中就记载了含有泛素化识别元件和蛋白质结合元件的化合物以调节靶蛋白的水平。2001年，Craig Crews与Raymond Deshaies提出了最具有代表性的蛋白降解双功能分子PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）的概念。PROTAC分子的蛋白降解效应物为E3泛素连接酶，可以使目标蛋白泛素化后被蛋白酶体识别并降解。

但最初的PROTAC利用肽类分子作为E3连接酶配体，由于分子量过大，细胞渗透性差，在体内的应用具有一定的局限性，其在当时并未受到广泛的关注。2008年，Crews开发出了第一个利用小分子作为E3连接酶配体的PROTAC，其具有更多类似药物的特性。基于人们在2010年发现沙利度胺的主要靶点是一种E3泛素连接酶复合体的底物识别亚基cereblon (CRBN)，Jay Bradner课题组在2015年开发了第一个通过沙利度胺衍生物泊马度胺作为E3连接酶配体的PROTAC。

由于沙利度胺衍生物具有较好亲和力以及理化特性，PROTAC的开发进入了新阶段。2019年，Arvinas率先将靶向雄激素受体并利用沙利度胺衍生物的PROTAC分子ARV-110推入临床，验证了这种药物形式的安全性和有效性。随之以PROTAC为代表的蛋白降解双功能分子进入快速发展期，企业纷纷布局抢占赛道，也吸引了大量资本的关注，成为药物开发的一大热点。

基于蛋白降解双功能分子的结构，从目前整个领域的情况来看，玩家们主要集中在“弹头”或蛋白降解效应物配体的开发，这两个部分又存在不同角度的创新方向。

由于蛋白降解效应物配体已经有较好的选择，并且已有一些CRO公司可以提供相应的研发服务，基于已上市或者文献报道的小分子抑制剂或结合剂（即，弹头部分），企业可以从临床上已经过大量验证的治疗靶点入手，快速切入该领域，以期实现更好的治疗效果，目前已进入临床阶段的PROTAC产品大多是基于这种思路所开发。但对于热门的治疗靶点，从这个角度切入可能面临相对而言较为激烈的竞争。

也有一些玩家致力于利用蛋白降解双功能分子的独特机理优势，针对传统的不可成药靶点进行药物开发，设计新的弹头以拓展疾病治疗的思路。这类玩家在靶点选择上起跑更早，或许可以快速取得领先。

而随着人们对蛋白降解系统研究的不断深入，利用新的E3连接酶等可用于目标蛋白降解的效应物及其配体不断被挖掘，以克服现有蛋白降解效应物的局限性和开拓蛋白降解双功能分子更多可能的应用场景。对于这类企业，有望获得平台型技术所带来的竞争优势。

那么，对于领域内在不同角度进行创新的玩家，在考虑专利策略时是否需要有所侧重？又有哪些需要特别考虑的可能维度？接下来的系列文章，我们将围绕这些问题进行研究，尝试从蛋白降解双功能分子的产品结构设计出发，探讨对于不同创新方向的玩家，在考虑专利风险和布局保护时的可能关键点。