Inovio Pharmaceuticals

Inovio Pharmaceuticals前身是Viral Genomix，专注于使用DNA免疫疗法治疗癌症和传染病的研究，2006年更名为VGX Pharmaceuticals。

Inovio现任的CEO J. Joseph Kim是一位免疫学家，他在2000-2009年期间曾是VGX Pharmaceuticals的联合创始人。

2007年2月，VGX收购了拥有DNA和电穿孔技术的Advisys Inc.，同年4月VGX与宾夕法尼亚大学签订独家许可协议获得David B. Weiner教授开发的治疗及预防性DNA疫苗。

随后，意识到电穿孔技术在DNA免疫疗法方面的重要价值，2009年6月VGX与专注研发电穿孔技术的公司Inovio Biomedical Corporation合并，合并后的公司即现在的Inovio Pharmaceuticals。

Inovio致力于活性DNA免疫疗法的研发，其免疫治疗产品将特异于靶疾病的抗原或单抗的基因装载于DNA质粒中，利用电穿孔技术将质粒递送至机体细胞内，将细胞变成临时工厂生产靶抗原激活免疫系统或生产个体化的单抗，从而预防或治疗疾病。

Inovio的免疫治疗平台

经过数十年的积累，Inovio开发出了新一代DNA免疫疗法的研发平台—SynCon^®免疫疗法设计系统和CELLECTRA^®电穿孔运载系统。

依托于SynCon^®和CELLECTRA^®，公司专注于研发一流的癌症免疫治疗产品和传染病疫苗。

SynCon平台技术

SynCon^®是一种新型疫苗合成设计系统：

首先，选择特异于癌症或病毒的靶抗原；

然后，分析靶抗原及其变体的DNA序列，鉴定并合成其一致的序列；

最后，将合成序列插入含有其自身启动子的环状DNA质粒中，得到质粒产品。

该DNA质粒在遗传水平上也存在着一系列的优化，如使用序列特异性启动子，优化密码子使用，提供前导序列增强核糖体的功能等，使其在人体细胞中高效表达。

针对不同疾病，仅需改变抗原或其变体，重复SynCon^®设计过程即可构建得到新的DNA质粒。

因此，SynCon^®的设计周期较短，得到的DNA质粒在体内可以表达相应的抗原，激活机体的免疫系统，破坏免疫系统对癌细胞的耐受，增强机体针对病原体的防御能力。

涉及SynCon的专利

围绕着SynCon^®，Inovio进行了大量的专利申请来保护该技术及其改进。

如VGX Pharmaceuticals在2003年递交的目前已获得专利权的美国专利US7316925B2，涉及密码子优化的合成质粒。

US7316925B2的权利要求1涉及一种合成的哺乳动物表达质粒，包含真核启动子；密码子优化的真核治疗基因；多腺苷酸化信号；选择性标记基因序列；核糖体结合位点；选择标记基因序列的启动子和复制起点；

其中启动子、真核治疗基因序列和多腺苷酸化信号构成质粒的治疗元件；选择性标记基因启动子、核糖体结合位点、选择性标记基因和复制起点构成质粒的复制元件，限定了各元件之间的连接方式。

2005年，VGX Pharmaceuticals递交了涉及优化的高产合成质粒的专利申请，授权公告号为US7846720B2。

US7846720B2的权利要求1为：

涉及一种具有修饰的复制起点的合成的哺乳动物表达质粒。

DNA质粒(非病毒表达系统)的应用，避免了因哺乳动物细胞中存在非真核细胞表达组分导致的免疫原性，显著地提高了治疗的安全性。

然而免疫治疗领域仍需要引入体内质粒在体内稳定高效地表达，在编码蛋白的基因中引入点突变是获得更稳定更高效质粒的重要手段之一。

CELLECTRA递送装置

除SynCon^®系统外，Inovio相当多的研究工作集中在DNA的体内递送的改进。

其电穿孔运载系统CELLECTRA^®可以在局部施加可控的毫秒电脉冲，瞬时改变细胞膜的通透性，使细胞膜形成临时的小孔，当DNA质粒被注射到肌肉和皮肤中后，细胞将其吸收。

CELLECTRA^®能够显著地增加细胞对质粒的摄取，增强体内的免疫应答反应。

CELLECTRA^®有多种配置，第一种配置可向肌肉内递送DNA(IM)；第二种配置可向皮内/皮下递送DNA(ID)。

新的CELLECTRA^®-SP产品容纳了不同的电极阵列，集合了向皮肤和肌肉内递送DNA的功能，能够满足特定免疫疗法需向肌肉或皮肤递送DNA质粒的需求。

涉及CELLECTRA的专利

到目前为止，Inovio利用CELLECTRA®电穿孔技术进行的DNA免疫疗法表现出了良好的安全性。为保持竞争优势，Inovio布局了大量的专利(申请)来保护CELLECTRA^®电穿孔技术。

如US6697669B2涉及一种利用脉冲电场将治疗剂引入受试者的皮肤或肌肉内的方法，其权利要求1涉及通过选自微阵列电极、单个的环形电极或与注射针组合的电极施加电场，并且产生的电脉冲足够引起皮肤或肌肉细胞的电穿孔。

US7328064B2涉及将活性物质递送至身体组织中的方法，其权利要求1涉及将空心针扎入需治疗部位，通过空心针将包含活性剂的液体注射到组织中，在注射液体期间或之后，电穿孔细胞；其权利要求2进一步限定了在注射的同时针进一步插入身体组织中。

在注射期间或之后，电穿孔细胞，可以使在施加电场的组织区域上获得较均匀分布的DNA；而且随着注射的进行，将针尖进一步插入组织中，可以减轻在一个部位注射较多的液体给患者带来的痛苦。

Inovio的产品管线

依托于SynCon^®和CELLECTRA^®电穿孔运载系统，公司开发了丰富的产品，如针对HPV感染、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV、中东呼吸综合征(MERS)等，这些免疫治疗产品还处于研发和临床试验阶段。

VGX-3100

VGX-3100是Inovio开发的一种DNA免疫治疗产品，用于治疗人乳头状瘤病毒(HPV)感染导致的癌前病变，是全球首个针对HPV癌前病变的治疗性疫苗。

2017年6月，Inovio开始进行VGX-3100治疗宫颈非典型增生(cervical dysplasia)的3期临床试验，目前该临床试验仍在进行当中。

2017年12月，Inovio与ApolloBio签订协议，授予ApolloBio在中国大陆、香港、澳门及台湾独家开发及商业化VGX-3100的权利。

PD-1检查点抑制剂dMAb

dMAb是患者体内细胞产生的一类单抗，其生产过程包括将编码人单抗的DNA序列利用SynCon^®系统插入质粒中，通过CELLECTRA^®将质粒递送至体内细胞中，然后在细胞中生产单抗。

2019年1月，Inovio宣布成功开发出针对免疫检查点PD-1的dMAb。临床前试验数据表明，dMAb在小鼠体内维持着长达数月的表达。 这些临床数据的发布，将有助推进dMAb在传染病和癌症治疗中的应用。

#结语

除了拥有平台技术的专利申请外，Inovio也分别针对具体的产品管线进行了专利布局，这些专利资产为其寻求潜在的合作伙伴并实现商业价值提供了重要保障。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。