ADC therapeutics
ADC Therapeutics成立于2011年，总部在瑞士洛桑，致力于开发用于治疗血液癌症和实体瘤的新型ADC药物，其ADC产品由靶向特定抗原的单克隆抗体和PBD二聚体通过Spirogen Limited的PBD技术偶联而成。
Spirogen Limited是AstraZeneca生物制剂研发部门MedImmune的全资子公司。ADC药物研究领域公认的领导者Dr. Martin是SpirogenLimited的联合创始人及CEO，其在ADC Therapeutics的组建中也发挥着重要的作用，自ADC Therapeutics成立以后一直在董事会任职。2015年，Dr. Martin被任命为ADC Therapeutics公司的CEO。
PBD二聚体技术
2012年，ADC Therapeutics与Spirogen达成共同开发ADC药物的合作协议，获得使用Spirogen的PBD二聚体技术的权利。
PBD（Pyrrolobenzodiazepine）
PBD是一类早在20世纪60年代就发现的抗肿瘤抗生素，PBD二聚体由两个PBD单体形成，是有效的DNA小沟（minor groove）结合剂。
当PBD二聚体与DNA的小沟结合后，可以与DNA的N2位置的鸟嘌呤之间形成氨基交联，阻止DNA与转录因子的结合，引起细胞复制停滞，最终导致细胞死亡。其发挥作用不依赖细胞的复制周期，引起的DNA损伤较难修复，表现出更好的细胞毒性。
涉及PBD的专利保护
早期很多PBD二聚体是由Spirogen合成，1999年，Spirogen递交了国际申请PCT/GB1999/002838，其对应的美国授权专利US7049311B1涉及一种pyrrolobenzodiazepine，其权利要求1限定了pyrrolobenzodiazepine单体的结构通式。
US7049311B1的延续案US7067511B2和US7265105B2，涉及一种pyrrolobenzodiazepine二聚体，US7067511B2获得了504天的PTA，预计2021年1月到期。
涉及PBD二聚体技术的专利保护
因PBD二聚体良好的细胞杀伤作用，其已演变成ADC研究领域一类重要的细胞毒素。Spirogen 专有的PBD二聚体技术中PBD通过其N10或C2共轭位点与linker偶联形成PBD二聚体-linker-抗体ADC。
当基于PBD的ADC进入体内后，linker被切割断裂释放出PBD和抗体，发挥抗肿瘤活性。
针对N10/C2-Linked的偶联方式，2013年MedImmune（2013年，Spirogen被MedImmune收购）递交了国际申请PCT/EP2013/071236。
PCT/EP2013/071236进入中国国家阶段的专利申请CN109134599A的权利要求2为：
请求保护一种N10-linked PBD二聚体-细胞结合剂的结合物ConjA。CN109134599A目前处于审查阶段，尚未获得授权。
CN109134599A的美国同族专利US9889207B2已经获得专利权。US9889207B2的权利要求2保护一种PBD二聚体-CBA偶联物，选自N10-linked的ConjA和ConjB。
ADC Therapeutics的研发管线
借助于PBD二聚体技术，ADC Therapeutics开发了丰富的产品，针对的癌症主要包括乳腺癌、前列腺癌、肾癌和血液癌等。这些ADC产品中进展较快的有ADCT-402和ADCT-301。
靶向CD19的ADCT-402
ADCT-402（loncastuximab tesirine）
ADCT-402由RB4v1.2和SG3249组成，RB4v1.2是靶向CD19 的人源化IgG1抗体。CD19是Ⅰ型膜糖蛋白，局限地表达于B细胞发育和分化的阶段，但持续地表达于B细胞恶性肿瘤如B细胞来源的白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞上。
SG3249（又称tesirine）由PBD二聚体SG3199和组织蛋白酶B可裂解的二肽（Val-Ala）接头组成，并包含能够增加其溶解度的PEG8 spacer。
目前，ADCT-402正在进行治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的Ⅱ期临床试验（NCT03589469）、与ibrutinib联用治疗R/R DLBCL或套细胞淋巴瘤（MCL）的Ⅰb期临床试验及与durvalumab联用治疗R/R DLBCL、MCL及滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）的Ⅰb期临床试验（NCT03685344），并获得了FDA授予的用于治疗R/R DLBCL和MCL的孤儿药指定。
涉及ADCT-402的专利保护
针对ADCT-402，2013年10月11日，ADC Therapeutics递交了涉及PBD-抗体结合物的国际申请PCT/EP2013/071346。
PCT/EP2013/071346进入了CN、US和EP等国家和地区，其中进入中国国家阶段的申请已经获得专利权，授权公告号为CN105050661B，保护一种靶向CD19的抗体-PBDs二聚体偶联物，限定了抗体重链和轻链可变区氨基酸的序列。
PCT/EP2013/071346对应的美国专利US9931414B2保护一种靶向CD19的抗体-PBD二聚体的偶联物，限定了重链或轻链可变区的氨基酸序列，并限定了药物的载药量（drug loading）是1至8。
靶向CD25的ADCT-301
ADCT-301（camidanlumab tesirine）
ADCT-301由HuMax®-TAC和SG3249组成，HuMax®-TAC是对CD25（又称IL2R-α）具有高度亲和力的全人抗体，许可自Genmab。
CD25是一个经过充分临床验证的治疗靶点，其在多种血液肿瘤细胞上均有表达，且在正常组织细胞上的表达有限。
2013年，Genmab与ADC Therapeutics达成合作协议，共同开发包含HuMax®-TAC和PBD的新型ADC，用于治疗表达CD25的淋巴瘤和白血病。
目前，ADCT-301正在进行治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的Ⅰa/Ⅰb期临床试验（NCT02432235），及治疗实体瘤的Ⅰb期临床试验（NCT03621982）。
涉及ADCT-301的专利保护
在2013年10月11日同一天，ADC Therapeutics递交了涉及靶向CD25的抗体-PBD二聚体偶联物的国际申请PCT/EP2013/071349，并进入了CN、US和EP等国家地区。
PCT/EP2013/071349进入中国国家阶段的CN105102068B的权利要求1保护一种抗CD25-PBD抗体偶联物，限定了抗体重链和轻链可变区的氨基酸序列。
CN105102068B的美国同族专利US9931415B2的权利要求1保护一种抗CD25-PBD抗体偶联物，限定了抗体重链CDR的氨基酸序列，并限定了药物的载药量（drug loading）是1至8。
结语
基于PBD二聚体技术，ADC Therapeutics开发了丰富的研发管线，并针对具体的产品管线进行了专利布局积累专利资产，这些为其吸引了众多的合作与投资。
今年4月份，ADC Therapeutics与天演药业（Adagene）达成合作许可协议，ADC Therapeutics将使用天演药业自主研发的精准掩蔽技术SAFEbody开发针对实体瘤的新一代ADC药物。
目前，ADC Therapeutics正在进行多项ADC产品的临床试验，并计划于2020年下半年提交ADCT-402用于治疗R/R DLBCL的生物制剂许可申请（BLA）及启动ADCT-301治疗霍奇金淋巴瘤的关键性Ⅱ期临床试验。
2019年7月，ADC Therapeutics宣布完成了总额高达3.03亿美元的E轮融资，这笔资金为其临床规划提供了强有力的支持，有助于早日将其ADC产品推向市场。
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