前文我们探讨了反义链所对应作用于的靶基因序列在现有技术中的情况，对于反义链创造性判断的影响。我们可以认为这个判断角度是与反义链的设计直接相关的，换句话说，可以说是siRNA本身的技术方案所直接影响的。从创造性的判断来说，另一个常见的争辩角度就是技术方案是否带来了预料不到的技术效果。

第四个故事 如果和现有技术相比，是同类型的技术效果，预料不到的技术效果如何界定

通过第四个故事，我们希望探讨，与现有技术相比存在“同类型”的技术效果的情况下，预料不到的技术效果是如何被认定的。

申请号为CN201610747893.5的发明申请“抑制血管再狭窄的小核酸分子及其用途”（申请人为南通大学附属医院）。该申请请求保护一种用于抑制孤儿核受体Nur77基因的双链siRNA分子，并且在权利要求1中分别限定该链siRNA分子，由SEQ ID NO:17所示的正义链和SEQ ID NO:18所示的反义链组成。

对比文件1公开了另一种靶向孤儿核受体Nur77基因的双链siRNA分子Nur77_siR1_{Nur77_siR3，这三种siRNA的正义链分别靶向第1253-1231nt、第1879-1897nt和第719-737nt，靶向区平均分布在该基因CDS的上、中、下游区段，并验证了这些分子Nur77_siR1}Nur77_siR3均可以有效抑制靶基因mRNA和蛋白的表达水平。因此，审查员认为基于对比文件1的内容获得另一个siRNA分子是显而易见的。

那么此时，争议的焦点就转移到了该申请的效果是否“预料不到”上。对比文件1记载Nur77_siR1~Nur77_siR3对靶基因mRNA的抑制率达到78%左右，而该申请权利要求1的双链siRNA分子的抑制率为约77%；而在蛋白水平，两者分别为65%左右和约70%。可见，两者的差异是非常有限的。因此，该申请的技术效果被认为不属于“本领域技术人员所预料不到的”。

因此该申请就被维持驳回了。

我们认为，为什么会推及出不属于“本领域技术人员所预料不到的”结论，是因为以下原因：

首先，本领域技术认为在对比文件1已经充分验证该基因CDS的上、中、下游区段被作为靶序列抑制都是可行的情况下，“能够预料到”单纯地对靶基因进行mRNA和蛋白质水平的抑制是可以实现的。换句话说，达到差不多的效果就是可以被合理预期的。

其次，这个问题被进一步转化为不属于 “差不多”的标准是什么呢？也就是说，请求保护的siRNA所达到的mRNA或蛋白质水平的抑制作用是否存在一个严格的阈值标准来界定“取得了预料不到的技术效果”了呢？

我们从实务经验和审查判例的角度考虑，认为目前并不存在这样严格的“阈值”。我们倾向性认为，如果在同类型的技术效果上要体现出预料不到技术效果，要么在数值上有极其显著的差异，要么不仅在数值上有显著差异，还需要体现出该效果是难以从对比文件直接推及的。

在此，让我们再次以前篇文章中的第二个故事（CN 201510411371.3）举例，与其对比文件1中的小干扰RNA相比，该专利的siRNA对靶蛋白的蛋白质水平的抑制作用从75%提高到了92.3%，且细胞增殖的抑制率从38%提高到了48%。可见一方面，数值上的确存在了显著差异，这些抑制效果确实被显著提高。另一方面，虽然对比文件1中的小干扰RNA的目标是相同的靶基因（作用的靶序列是“重叠”的），但是抑制的是肺癌细胞；而该专利的siRNA抑制的是黑色素瘤细胞。可见，本领域技术人员不能预期换一种细胞还能有抑制效果，更不能预期居然还有更好的抑制效果，因此这样的提高会被认为是“预料不到”的技术效果。

因此，如果和现有技术相比，需要比较同类型的技术效果，那么除了数据本身是否有极其显著的差异以上（即“超出水平的认知”），在很多情况下，还需要考虑该效果是否是本领域技术人员基于对比文件可以推出的。

第五个故事 如果和现有技术相比，是不同类型的技术效果，预料不到的技术效果又如何界定

接着我们希望讨论，与现有技术相比存在“不同类型”的技术效果的情况下，预料不到的技术效果是如何被认定的。

申请号为CN201710959278.5的发明专利“一种双功能5′-tri-phosphate siGPC-3及制备方法与应用”（申请人为山东大学）。

在答复复审通知书阶段，权利要求1请求保护一种双功能5′-tri-phosphate siGPC-3，其特征是，是含有三磷酸基团的GPC-3特异性siRNA，正义链由5′到3′的序列为CCUUGCAGAACUGGCCUAU，其中，5′端修饰有三磷酸基团，反义链由5′到3′的序列为AUAGGCCAGUUCUGCAAGG，反义链的5′端修饰有三磷酸基团；作用的靶基因由5′到3′的序列为CCTTGCAGAACTGGCCTAT。

对比文件1公开了针对该靶基因的设计具有的5′-三磷酸化修饰shRNA，其可以激活宿主细胞的固有免疫信号通路，引起免疫激活效应、抑制病毒的复制。两者的区别在于特定的靶序列以及对应的正义链和反义链序列。

该专利已验证，权利要求1所述的双功能5′-tri-phosphate siGPC-3对应的未经三磷酸化修饰的siGPC-3对GPC3的抑制效果也优于对比文件1中GPC3抑制效果最好的GPCS-shRNA1，并且还具有促肝癌细胞凋亡的功能（在抑制GPC-3蛋白表达、抑制肝癌细胞增殖相关基因Ki67的表达、促进肝癌细胞凋亡、降低肿瘤体积等方面均有优异效果）。本领域技术人员并不能预料siRNA既能有效抑制靶基因GPC3，还能在上述多方面技术效果上显著治疗肝癌。

更何况，该专利还实现了与现有技术相比，不同类型的技术效果。

具体而言，经5′端三磷酸化修饰后，权利要求1所述的双功能5′-tri-phosphate siGPC-3促肝癌细胞凋亡的功能进一步显著提高。这是因为发明人发现，经过5 ′-三磷酸化修饰靶向GPC3的siRNA能促进肝癌细胞的凋亡，激活肝癌细胞的RIG-Ⅰ信号通路。然而，现有技术只探明（参见对比文件2），经过5 ′-三磷酸化修饰能够激活宿主细胞的固有免疫信号通路，抑制病毒复制。可见“抑制病毒复制”与“促进肝癌细胞凋亡”是不同类型的技术效果，本领域技术人员不能“由此及彼”，因此通过5 ′-三磷酸化修饰靶向GPC3的siRNA能促进肝癌细胞的凋亡对本领域技术人员而言是预料不到的技术效果。

TiPLaber说

由上可知，如果发明提供了与现有技术相比是不同类型的技术效果，此时焦点在于这些不同类型的技术效果对本领域技术而言是否是不经验证而无法得知的。如果是，则这些不同类型的技术效果可以帮助从“预料不到”的技术效果的角度来争辩创造性。siRNA领域的研发是试验依赖的，如果不经过创造性劳动，就无法获知不同类型的技术效果是否会体现在针对靶基因设计的siRNA活性分子中。

尽管本篇讨论的是从预料不到的技术效果的角度如何争辩创造性，并从是否与现有技术相比是不同类型的技术效果的两个角度进行了探讨；但是可以看到，在判断“预料不到”时，还是会与技术方案是否显而易见存在一些联系。例如，在同类型时，会考虑基于现有技术能否预期达到该水平的“提高”，在不同类型时，会考虑基于现有技术能否预期达到另一种不同类型的技术效果。因此，预料不到并不是单独地脱离技术方案来比较技术效果，会基于现有技术的水平。而这也正解释了为什么预料不到的技术效果没有办法定量地提供一个让大家明确的“阈值”。

可见仅仅针对活性分子，siRNA的创造性问题的确比较复杂。接着我们将讨论递送系统的创造性问题。