上篇我们分析了原申请文件满足充分公开要求的条件下，能否将补交实验数据纳入考虑的问题。今天我们来看看原申请文件中记载的内容未与用途发明建立合理的关联性，为克服A26.3问题，申请日后补交实验数据能否被接受的问题。

案件背景

本案例主要涉及一件申请号为201610755822.X，名称为“LETMD1在脓毒症诊断中的应用”的发明专利申请。该申请在复审阶段补交了实验数据以克服A26.3的问题，但是复审委没有接受，维持驳回决定（决定日：2021年11月10日）。

驳回决定

具体而言，驳回决定所针对的权利要求1如下，其保护了LETMD1基因及其表达产物在制备诊断脓毒症的产品中的应用。

实审审查员认为说明书公开不充分，主要原因在于：

1）说明书仅提供了脓毒症患者和正常人血液中LETMD1基因表达量差异的实施例，从而得出检测LETMD1基因及其表达产物可以诊断脓毒症的结论；

2）但是基于公知常识，对于同一疾病可能有许多基因的表达发生变化，不同的疾病也可能会引起相同基因表达的变化，而且任何一种疾病或者病理状态都会引起非常多的基因的改变；

3）通过检测某一基因来诊断某一疾病必须具有特异性和高敏感性，否则会导致结果出现假阳性或假阴性，而本申请未对特异性和高敏感性两方面进行验证，因此，仅从脓毒症患者和正常人的LETMD1基因表达量有差异并不足以得出通过检测LETMD1基因可用于诊断脓毒症的结论。

由此可见，实审审查员认为仅凭说明书中记载的实施例（即，脓毒症患者与正常人血液中的LETMD1基因表达量差异），本领域技术人员无法根据现有技术预测LETMD1基因可用于诊断脓毒症。如果本领域技术人员无法根据现有技术预测该用途，则说明书中应当记载足以证明该基因可以用于该用途（即，LETMD1基因及其表达产物在制备诊断脓毒症的产品中的应用）的实验数据。而原说明书中没有记载，因此说明书公开不充分。

补交实验数据

由于对上述驳回决定不服，申请人请求复审并提交了关于LETMD1与内参基因的QPCR的原始ct值数据，并由此绘制了ROC曲线，计算得到该曲线具备较高的曲线下面积（AUC），由此证明LETMD1用于诊断脓毒症具有较高的敏感性和特异性。理由如下：

1）本申请的实施例表明LETMD1与脓毒症存在一定的相关性；

2）低灵敏度和低特异性的基因同样可以成为诊断疾病的标志物，具有临床诊断价值，并非一定要高敏感性和高特异性的基因才可以作为标志物；

3）补交实验数据AUC值为0.9594，接近于1，说明用本申请涉及的方法预测的假阳性概率低，证明了LETMD1用于诊断脓毒症具有较高的敏感性和特异性，能够有效区分脓毒症样本和正常样本。

前置审查部门未接受补充实验数据，坚持驳回决定。随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。

争议焦点

由上可知，本案的争议焦点在于是否可以接受补充实验数据，从而证明LETMD1可以用于制备脓毒症诊断产品。

复审委经过审查，未接受补充实验数据，维持驳回决定。下面的部分将围绕争议点展开。

原说明书记载的内容未与用途发明建立合理的关联性

首先，根据说明书的记载，RNA-seq结果显示，LETMD1基因在脓毒症患者血液中的表达量显著低于健康人中的表达量。随后申请人进行大样本qPCR验证，同RNA-seq的结果一致，qPCR实验证明LETMD1基因在脓毒症患者血液中的表达下调，差异具有统计学意义（P<0.05）。

因此，原申请文件已经记载与正常人相比，LETMD1基因在脓毒症患者血液中的表达量显著低于正常人中的表达量，说明LETMD1基因与脓毒症具有一定相关性，但是存在相关性并不足以证明LETMD1可作为脓毒症的标志物用于疾病诊断。

换言之，LETMD1基因的表达量变化并不足以使本领域技术人员结合现有技术合理预期LETMD1基因可以作为脓毒症的诊断标志物。若要证明LETMD1基因可以作为脓毒症的诊断标志物，需要证明的是LETMD1基因作为脓毒症的诊断标志物具有特异性和灵敏性。因为对于疾病标志物而言，需要具备相对较高的特异性和敏感性两方面的特征，否则会导致结果出现大量假阳性或假阴性，而原说明书中并没有记载证明LETMD1作为诊断标志物具有特异性和灵敏性的定性或定量实验数据。

在本领域技术人员无法根据现有技术预测该用途（即，LETMD1基因可以作为脓毒症的诊断标志物）的情况下，说明书中没有记载对于本领域技术人员来说，足以证明LETMD1基因作为脓毒症的诊断标志物的实验数据，导致本领域技术人员无法实施该用途发明。因此，原说明书记载的内容未与用途发明建立合理的关联性，不满足化学产品用途发明充分公开的要求。

为了克服充分公开的问题，申请人在复审时提交了补充实验数据用以证明LETMD1作为诊断标志物具有特异性和灵敏性。但是原申请文件中并未记载LETMD1用于诊断脓毒症具有较高的敏感性和特异性（即，补充实验数据待证的技术效果）的信息，更未记载采用LETMD1与内参基因的QPCR ct值数据计算验证高敏感性和特异性的方法，因此本领域技术人员无法从专利申请公开的内容中得到补交实验数据所证明的技术效果，因此不予接受补交实验数据。

小结

关于化学产品用途发明的充分公开，审查指南规定：“如果本领域的技术人员无法根据现有技术预测该用途，则应当记载对于本领域的技术人员来说，足以证明该物质可以用于所述用途并能解决所要解决的技术问题或者达到所述效果的实验数据。”

具体到本案，如果本领域技术人员无法根据现有技术预测该用途（即，LETMD1作为脓毒症诊断标志物），则说明书中应当记载足以证明发明要求保护的技术方案能够产生所述效果的实验数据。

但在本案的说明书中，仅记载了“LETMD1基因在脓毒症患者血液中的表达量显著低于正常人中的表达量”的现象，并没有证实LETMD1基因确实可以作为脓毒症诊断标志物，比如，没有记载LETMD1基因作为脓毒症诊断标志物所需的特异性和灵敏性的定性或定量实验数据，本领域技术人员综合说明书中记载的实验等技术信息，在整体考虑说明书内容的基础上无法与所述诊断用途建立合理的关联性，即无法从“脓毒症患者血液中LETMD1基因表达量低”这一现象得出该基因可以作为脓毒症诊断标志物的结论，因此说明书公开不充分。

此外，补交实验数据也因说明书中未记载其待证的技术效果（即，LETMD1用于诊断脓毒症具有较高的敏感性和特异性）而不予接受。

结合上述分析，审查指南修改后，为了克服A26.3问题而补交实验数据的接受尺度仍然较为严格。因为说明书公开不充分往往是原专利申请文件的固有内在缺陷，原说明书中通常没有补交实验数据的记载基础，在这种情况下，申请人大概率无法通过后续的补交实验数据克服A26.3的问题，否则将与“以公开换保护”的原则相悖。

因此，在递交专利申请时，申请人应当充分考虑专利法对于充分公开的要求，以避免后续因固有缺陷难以弥补而导致专利申请被驳回。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。