制药用途专利申请是生物医药技术领域一个非常常见的专利保护客体。尤其到了医药研发的临床阶段，临床结果可能会发现该活性分子能够对多个具体的适应症都产生较好的治疗效果。此时，大家就会希望保护治疗这些适应症的用途。当然由于中国专利法第25条对专利权授权客体的限制，在我国，会用“活性分子A在制备治疗B病的药物中的用途”的形式进行描述。

同时，随着研究水平的不断提高，有时还会发现一些已知药物的新用途（即第二医药用途，俗称“老药新用”）。由于是已知药物，并且保护这些已知药物活性分子的专利大概率也已经过了保护期限，那么竞争对手就可以没有后顾之忧地生产这些已知药物。此时，获得第二医药用途的专利保护就对申请人而言至关重要，甚至可以说是这个项目存在商业价值并可以继续推进的前提条件。

然而，一旦一个第二医药用途的专利申请被提出后，在现有技术海量的文献材料中，可以通过药理学、病理学有关机理的蛛丝马迹，反推出发明人获得该第二医药用途的“心路历程”，并由此认为该医药用途的发明是显而易见的。在这种情况下，第二医药用途发明的创造性就很容易被挑战。

那么，第二医药用途创造性究竟应该如何地被准确地评价呢。下面与大家分享一个2020年的无效请求案例。

案情简况

专利权人波尔多大学拥有一个名为“β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途”，专利，专利号为ZL200880111892.5。

该专利保护一种β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途，其中所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐。

2019年12月6日，无效请求人（以下简称“请求人”）亚宝药业集团股份有限公司提出了无效请求。其中一个重要的无效理由为该专利全部的权利要求1-12没有创造性，并提供了几十篇证据。2020年8月26日，合议组对本专利做出了无效宣告请求审查决定。

经过无效阶段专利权人对无效请求的答复和口审，做出审查决定时所针对的修改后的权利要求1为：

一种β-阻断剂在制备用于治疗毛细血管婴儿血管瘤药物中的用途，所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐。

其中，“毛细血管婴儿血管瘤”在原权利要求3中限定。毛细血管婴儿血管瘤即Infantile Capillary Hemangiomas，以下简称IH。

创造性评价的组合1——证据10和证据11

证据10 观察并分析了来自于16个血管瘤样本冷冻切片，结果发现了内皮细胞凋亡增加与血管瘤自然消退同时发生的现象。即在一岁至四岁儿童获得的渐进期样本中，内皮细胞凋亡增加了五倍。因此，证据10在文中推测抗血管生成剂可能可以减弱血管瘤增生并加快其退化。

证据11研究了肺组织中轻微的纤维化应答。证据11发现β阻断剂可以诱导培养的毛细血管内皮细胞凋亡。证据11的试验结果表明，β阻断的毛细血管内皮细胞可以诱导这些细胞凋亡；然而，同时阻滞血管内皮细胞以及成纤维细胞时，则可保护内皮细胞免于凋亡。

请求人结合证据10、证据11及公知常识证据认为，上述现有技术可以给出明确的指示，即代表性的β阻断剂萘心安能够促进毛细血管内皮细胞凋亡，从而可以将其用于减弱毛细血管瘤的增生并加快其退化，进而治疗IH。

合议组则对请求人的意见无法认同。

首先，证据10提出了“血管瘤的消退可能涉及细胞凋亡的增加”的观点本身仅基于对切片的观察，并没有任何实际的验证数据能够支持，属于一种假设。基于该观点的推论“引起凋亡的抗血管生成剂可以减弱婴儿血管瘤的增生期并加快其退化过程”更是纯推测的内容。因此，本领域技术人员无法据此确定制药用途的技术方案。

其次，IH是一种先天性良性肿瘤，与一般肿瘤的治疗方法必然存在很大差异，IH的患者又为婴幼儿，具有特殊的体质条件。因此一般的细胞凋亡剂可以同样适用于婴幼儿是无法使人信服的。

此外，证据11的试验结果表明β阻断不同的细胞会产生不同的凋亡或退化效果。可见仅仅针对一种和两种细胞的情况，β阻断都会有不同的效果，更勿论极其复杂的体内肿瘤微环境了。更何况凋亡途径是非常复杂的，现有技术表明无论使用β激动剂还是β拮抗剂均可以抑制或诱导凋亡，因此本领域技术人员无法基于复杂的肿瘤微环境来确定β阻断内皮细胞可以治疗IH。

同时，证据11其中针对的是肺损伤，如果不是带有事后诸葛亮的想法去拼凑，本领域技术人员一般也不会在肺纤维化损伤机制的研究文献中寻求治疗IH的启示。

最终复审委维持了修改后的权利要求全部有效。

对于第二医药用途创造性的一些思考

合议组在本专利的无效宣告请求审查决定中，提及了对第二医药用途发明专利的一些态度，总的来说，强调以客观的态度审视发明的申请日（优先权日）时的现有技术水平。

比如，合议组强调，医药用途的发明虽然看似简单，但也需要大量的试错或者巧妙的设计。然而其创造性却很容易被低估。这其中一方面是海量的文献报道会使人倾向于将不同的技术特征进行拼凑而得到医药用途的技术方案。同时，在判断第二医药用途发明的创造性时，又很容易掉入“事后诸葛亮”的陷阱，即简化事实，将复杂的体内环境简化为单因素变化的结果。

对此，TiPLaber磨杵君认为，合议组的上述态度可以反映近期对医药用途发明尤其是第二医药用途发明的审查倾向。在实务操作中，可以提供反映体内环境复杂，或者无法简单拼凑的“对比例”，这些对比例无论是在撰写时针对发明点设置在说明书实施例部分，还是在意见陈述书中提供，可以对争辩医药用途发明的创造性有所助益。

然而，还需要看到的是，体内环境的复杂性虽然对争辩医药用途发明的创造性有利，但是反过来会提高对医药用途权利要求所需数据的要求。尤其是活性分子已经众所周知的第二医药用途发明，对其创造性所需数据的要求会更高。例如，需要提供动物模型的体内试验数据，甚至临床试验数据。

同时，在第二医药用途发明专利的撰写前，需要进行查新检索来预期现有技术中记载的内容是否能成为可被推导的“证据链”。如果已经能够成为证据链，则需要考虑还有什么可能的退路。例如本专利中，可以证明HI是针对婴幼儿的一种良性肿瘤，其与一般的肿瘤在各方面存在巨大差异。最终本专利通过合并修改而维持有效。

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