“不差钱”的Moderna

Moderna成立于2010年，总部位于马萨诸塞州，致力于设计信使RNA (即为mRNA)，以指导细胞合成可以作为药物或疫苗的蛋白质。

Moderna拥有行业内领先的mRNA技术平台。自成立以来，得到了包括Flagship Pioneering以及其它投资机构的支持。截止2018年2月，Moderna已经从股权融资中筹集了超过16亿美元。

不同于小分子或是抗体类药物，mRNA可以指导细胞合成蛋白质用来预防或对抗疾病。人体内mRNA是一种单链分子，可以将细胞核中的DNA遗传信息携带到核糖体中，通过翻译过程合成蛋白质。如果mRNA最终能够开发成功，可能成为继重组DNA技术之后，生物制药史上又一新的里程碑。上世纪七八十年代重组DNA技术的诞生成就了Genentech的传奇故事，使其成为生物技术产业的开山鼻祖。

从研究干细胞开始

Moderna的技术诞生于哈佛大学干细胞研究所和哈佛医学院的研究员Derrick Rossi的实验室。2010年，Rossi团队开发了一种用于转染人体细胞的mRNA，可以诱导成体细胞分化为多能干细胞。先前产生此类干细胞的通常会使用外源DNA或装载DNA的病毒载体，其中DNA可能会整合至靶细胞基因组中，导致非预期的诱变效应。而Rossi则使用mRNA引入外源转录因子，一方面，不会导致非预期的基因修饰；另一方面，细胞通常会抑制外源RNA的表达，从而产生炎症反应，Rossi对RNA进行了修饰，以避免或减少这种免疫应答，从而实现外源RNA在靶细胞中的持续表达。

Rossi为此递交了专利申请并获得了授权 (US8802438B2)，权利要求1保护：

“A composition for making induced pluripotent stem (iPS) cells comprising synthetic modified ribonucleic acids (RNAs) encoding OCT4, SOX 2, and KLF4, and cell growth medium, wherein each cytosine of each of the synthetic modified RNAs is replaced with 5-methylcytosine and each uracil of each of the synthetic mRNAs is replaced with pseudouracil.”

US8802438B2保护一种产生诱导多能干细胞 (iPS)的RNA组合物，其中RNA的胞嘧啶和尿嘧啶分别用5-甲基胞嘧啶和假尿嘧啶替代。

不过，这种RNA修饰策略最初来自于宾夕法尼亚大学的生化学家Katalin Karikó，并获得了专利授权 (US8278036B2)，保护使用经修饰的RNA诱导哺乳动物细胞产生目的蛋白质的方法。当时他们也成立了一家使用经修饰的RNA进行药物开发的公司，不过并没有取得很大的进展。

目前，Karikó是BioNTech (一家从事mRNA药物开发的公司，Moderna的竞争对手之一)研究团队的负责人。

Moderna的诞生

在获得这一关键性成果后，Rossi希望能够对其进行商业化。

但Rossi对于创业的事情并不擅长，于是找到了他的同事Tim Springer商量着一同创办公司。Springer以创立LeukoSite而闻名，LeukoSite于1999年被Millennium收购。他们与MIT一位出色的科学家和企业家Bob Langer取得了联系，并一起创建了一家干细胞公司。

为了筹集资金，他们来到了第一站—Flagship风投公司，会见了其合伙人兼首席执行官—Noubar Afeyan。Afeyan看了他们展示的技术后，似乎并不看好干细胞这一应用。Afeyan表示，他不想投资干细胞公司—其应用风险太大。而Afeyan对mRNA递送至细胞体内的技术更感兴趣，并提议将一些人类蛋白质 (例如EPO，一种调节红细胞生成的激素）的mRNA注入小鼠体内，看看能否在小鼠血液中发现EPO。

在取得了一些验证性结果后Moderna诞生了。

Moderna的专利资产

值得一提的是，Moderna在知识产权保护方面花费了大量的资金，这对于一家初创企业来说十分难得。通常初创企业在早期都会因资金所困而无法在知识产权保护方面投入很多。Bancel (Moderna的CEO)在公司成立初期就声称其在全球一共递交了至少80件专利申请，涉及活性成分、生产方法以及某种药物特定的基因序列等技术主题。这为Moderna在mRNA领域的地位以及寻求高质量的合作伙伴奠定了基础。

目前，Moderna已经在包括美国、欧洲、日本等全球地域内获得了80多项专利授权，还有数百项专利处于pending阶段。除了自身的专利申请外，Moderna还有数个从外部获得许可的专利权，包括Rossi博士、Karikó博士以及Acuitas公司 (拥有脂质体递送技术专利)

Moderna的基础专利主要涉及mRNA改良技术和递送技术。

1.改良RNA是为了降低外源RNA引起的免疫应答，为了绕开Karikó等人的专利，Moderna提出了新的改进策略，使用1-甲基假尿苷对RNA进行修饰并获得了专利权，比如：

US9428535B2保护使用1-甲基假尿苷修饰的mRNA在哺乳动物受试者中表达目的多肽的方法。

2.为了将mRNA成功转运至细胞中，通常需要构建递送系统来保护mRNA。Moderna最初从Acuitas获得了脂质纳米颗粒 (LNP)的递送技术。

3.除此之外，Moderna自身也不断对递送系统进行改进并递交了相关专利，比如：

US9868691B2专利家族包含四个已获得授权的专利，都保护离子化的脂质以及包含离子化脂质成分的纳米粒子组合物。

US20180147298A1专利家族涉及包含mRNA的脂质纳米粒子。

WO2018089540A1专利家族涉及LNP的制剂。

丰富的研发管线

Moderna关注的治疗领域涵盖感染病疫苗、心血管疾病、肿瘤和罕见病。

在感染病疫苗领域：

Moderna的产品线涵盖比如白细胞病毒疫苗、流感病毒疫苗、寨卡病毒疫苗等病毒疫苗，Moderna递交了多个涉及疫苗的专利保护。比如：US9872900B2保护一种流感病毒疫苗、US20170340724A1涉及一种寨卡病毒疫苗等。

在肿瘤免疫治疗领域：

Moderna与Merck或AstraZeneca等大型制药公司达成了合作，产品线既包含个性化的mRNA疫苗，又包含编码特定蛋白质的mRNA。Moderna也为此递交了大量的专利保护，比如，WO2017112943A1涉及编码OX40L的mRNA组合物、US20140200261A1涉及一种编码肿瘤相关多肽的核苷酸。

Moderna的专利申请策略值得借鉴

我们暂且不论Moderna是否能够成功开发mRNA药物，但它已经成功吸引了众人的目光，并获得了巨额投资，这使得其能够专注于进行药物开发。

Moderna在初期一直都十分低调，并且很少将其成果公开进行发表，而是将更多的技术方案以专利申请的形式进行披露。这种思路也可以为startups所借鉴，保持低调，持续发展新的技术并递交专利申请可以为之后的市场地位及寻求高质量合作提供更多保障。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。