抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate, ADC）主要包含可以特异性结合目标细胞（例如肿瘤细胞）上靶标分子的靶向部分，和能够发挥细胞毒性作用的药物部分。
保护ADC发明的专利申请中另一个重要类别是关于靶向部分和药物部分的组合。那么这一类专利申请的创造性应该如何体现呢，我们将从下面的一个案例来进行初步探讨。
案情回顾
申请人森彻斯有限公司有一项名为“细胞外靶向药物缀合物”的专利申请（申请号为201280039499.6，以下简称“本申请”），其在2016年7月12日被审查员以不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回。
被驳回时本申请的权利要求1包含如下的内容： 1、一种细胞外靶向药物缀合物(EDC)，其包含通过不可切割的接头与治疗剂连接的靶向部分，其中所述靶向部分选自抗体、表位结合肽和适体，并且其中所述靶向部分结合细胞外靶标，该细胞外靶标为CD147，且其中所述治疗剂作用于Na,K-ATP酶。
审查员检索得到了对比文件1。对比文件1（US2011/0064752A1）也涉及一种细胞外靶向药物缀合物(EDC)，其中的治疗剂通过稳定的、不可切割的接头与靶向部分共价连接。治疗剂的靶标和靶向部分的靶标（例如CD147）虽然不同，但都位于细胞表面且紧密相邻。
与对比文件1相比，权利要求1的区别在于：限定了治疗剂作用于Na,K-ATP酶。
因此，审查员认为该权利要求1所解决的技术问题是提供一种Na,K-ATP酶导向的细胞外靶向药物缀合物。
由于对比文件1还公开了治疗剂可以为强心苷，其可以作用于Na,K-ATP酶，因此本领域技术人员有动机在此基础上选择作用于Na,K-ATP酶的治疗剂和靶向CD147的靶向部分的组合，从而得到权利要求1所述的技术方案。
申请人不服上述意见，并修改了权利要求1，进一步限定了“其中所述靶向部分结合细胞上的细胞外靶标”、“（该细胞外靶标）不与Na，K-ATP酶或其任何亚基结合，且其中所述治疗剂作用于与所述CD147紧密邻近的Na，K-ATP酶”。申请人认为，对比文件1并没有提供任何关于Na,K-ATP酶与例如CD147的其它细胞表面蛋白形成紧密物理连接的任何启示。
由此可见，本案的争议焦点在于靶向部分和治疗剂的组合是否有创造性。
针对申请人的上述修改，合议组的观点为：
（1）对比文件1公开了治疗剂的靶标可以与靶向部分的靶标不同，且两种靶标均位于细胞表面且紧密相邻；同时还公开了两种靶标的紧密相邻能够实现靶向部分和治疗剂的协调甚至协同作用；因此，本领域技术人员有动机去选择满足所对应的靶标紧密相邻的靶向部分和治疗剂；
（2）对比文件1还公开了治疗剂强心苷可以作用于Na,K-ATP酶；CD147是一种可以在肿瘤细胞上高表达的肿瘤标记物糖蛋白，因此本领域技术人员有动机去选择CD147作为靶向部分的靶标，并且选择Na,K-ATP酶作为治疗剂靶标，从而构建细胞外靶向药物缀合物。
（3）本领域技术人员对作用于Na,K-ATP酶的治疗剂和靶向CD147的靶向部分具有协同作用能够有一定的合理预期。
为了反驳合议组的观点，申请人在答复复审通知书时进一步修改了权利要求1，并限定该细胞外靶向药物缀合物的适应症为““治疗大细胞肺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、黑素瘤和骨髓瘤的细胞”。认为对比文件1没有涉及作用于Na,K-ATP酶的治疗剂和靶向CD147的靶向部分的EDC可以有效治疗上述适应症。
对此，复审部于2016年7月12日做出了复审决定，并对争议焦点给出了如下的意见：
（1）虽然对比文件1没有涉及Na,K-ATP酶和CD147的组合，然而本领域技术人员知悉Na,K-ATP酶和CD147可以在一定条件下形成复合物，能够合理推断两者在细胞上的位置是邻近的。本领域技术人员有动机去选择制备以CD147为靶向部分的靶标，以Na,K-ATP酶为治疗剂靶标的缀合物；
（2）对比文件1也公开了多种肿瘤种类，且本领域技术人员知悉CD147可以在多种肿瘤中高表达， Na,K-ATP酶与肿瘤的转移有关，因此有动机将权利要求1的细胞外靶向药物缀合物用于多种肿瘤适应症的治疗中。
最终复审部维持了对本申请的驳回决定。
TiPLab说
本案涉及ADC结构改造，可以作为ADC中靶向部分和药物部分的组合选择的一个典型案例。从多种可能性的靶点所对应的靶向部分和多种可能性的靶点所对应的药物部分分别进行选择，可以获得具体的靶点组合，并进而限定ADC的结构。因此在该种意义上，本案可以被认为属于一种选择发明。在讨论选择发明的创造性时，需要考虑现有技术是否确实为选择技术特征A+B的组合提供了任何启示。一般，可以需要考虑是否可以提供所谓对比例来进行反证。例如，虽然A’和A的功能是类似的，但是A’+B的技术效果远逊于A+B。
同时，上述的反证还可以用来证明A+B的组合取得了预料不到的技术效果（例如协同效果）。尽管现有技术中为治疗肿瘤存在着多种类型的多种药物，然而在某些程度上，反证可以说明并不是任意两种抗体和药物所形成的ADC仍可以保留有效的肿瘤杀伤作用。
由此可见在确定发明点的阶段，我们就要明确上述问题的答案，从而对现有技术情况和可能提供的实施例数据做到心中有数。
此外，适应症的用途如果没有对ADC的组成结构产生影响的话，并没有“真正”地限定ADC产品，因此对ADC创造性所做的贡献也会比较有限。因此，在答复创造性问题时，并不尽然是将权利要求的范围越缩越小就越能大概率解决问题，还是需要回到“发明点”去对症下药。
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