拥有独特ROCK平台技术的Affimed
Affimed成立于2000年，其核心技术来源于位于海德堡的德国癌症研究中心 (DKFZ)的Melvyn Little教授开发的平台，致力于开发多特异性抗体，并利用自身免疫系统来杀伤肿瘤细胞。目前，基于该技术开发的两个产品已经处于临床阶段。
ROCK® (Redirected Optimized Cell Killing，重定向优化细胞杀伤)平台可以开发优秀的四价多特异性抗体，这种多特异性抗体可以招募NK细胞或T细胞到肿瘤周围，从而利用先天免疫或适应性免疫系统以对抗癌症，而传统的肿瘤免疫疗法通常是利用适应性免疫系统 (即T细胞)来杀伤肿瘤细胞。此外，基于其模块性设计，ROCK®平台可以根据不同的适应症和微环境对抗体进行工程化定制。
2009年，Affimed在捷克建立了其全资子公司AbCheck，专注于全人源抗体的筛选和优化，致力于使用噬菌体展示、酵母展示和计算机工具来设计和优化抗体，为其合作伙伴提供最先进的服务，也不断为Affimed提供候选产品。
其中，TandAb是利用ROCK®平台开发的一类四价双特异性抗体，包含四个scFv结构域，用于构建TandAb的抗体可以来自IgG (例如酵母展示)或来自单链Fv (例如噬菌体展示)，Affimed拥有设计和构建这些分子的专业知识和经验，并为大量靶点开发了TandAb。
早在1999年，以Melvyn Little作为发明人，德国癌症研究中心递交了涉及双特异性四价同源二聚体Fv抗体 (PCT/DE1999/001350)，进入美国国家阶段的的授权专利为US7129330B1。该专利家族预计于2019年到期。
2002年，Affimed递交了涉及多聚体结构的PCT国际申请 (PCT/EP2002/010307)，包含两种或更多种相同的蛋白质单体，每个单体包含至少四个可变结构域。其进入美国国家阶段的专利申请 (US20050079170A1)经过两次RCE (Request for continued examination)仍处于审查阶段。PCT/EP2002/010307没有进入中国国家阶段。
Affimed于2011年递交了另一个PCT国际申请 (PCT/EP2011/062673)，进入中国国家阶段的授权专利公告号为CN103687879B，其权利要求1保护一种二聚抗原结合分子，由第一多肽链和第二多肽链构成，其中每条多肽链的N-末端到C-末端按VLA-VHB-VLB-VHA的顺序排列，并限定了抗原结合分子的连接方式，下图展示了二聚抗原结合分子的形成过程。CN103687879B并没有限定具体的结合位点，是保护TandAb平台技术的重要专利。
通过结合CD16A招募NK细胞的TandAb
NK细胞是先天免疫系统中的重要成员之一，不过狡猾的肿瘤细胞会逃避NK细胞的免疫监视。为了解决这一问题，Affimed独家开发了靶向NK细胞表面CD16A的TandAb来激发NK细胞的杀伤潜力。TandAb可以同时结合CD16A (即FcγRIIIA)和肿瘤抗原，从而将NK细胞重定向至肿瘤细胞周围来发挥作用。TandAb对FcγRIIIA的结合亲和力可以达到亚纳摩尔级别，比常规抗体的亲和力强约1000倍。
目前，大多数靶向CD16的抗体都不能区分FcγRIIIA和FcγRIIIB亚型 (表达于嗜中性粒细胞)，但FcγRIIIB亚型不能引发对肿瘤细胞的杀伤作用，并可能会引发副作用，因此，特异性靶向FcγRIIIA的TandAb是其核心技术之一。
为此，2006年，Affimed递交了涉及结合FcγRIIIA结合分子的PCT国际申请，并进入了US、EP、JP、CN等国家阶段。
比如，进入中国国家阶段的专利申请CN101583625A (尚未获得授权)的权利要求1涉及：
“一种对至少一种抗原具有特异性的结合分子，其中所述至少一种抗原是FcγRIIIA，且所述结合分子不特异性结合于FcγRIIIB。”
进入美国国家阶段的授权专利 (US9035026B2)的权利要求1中对抗体的可变区或CDR区进行了限定。其分案申请也获得了授权 (US9701750B2)，保护使用结合FcγRIIIA的抗体诱导NK细胞杀伤作用的方法。
候选产品AFM13和AFM24
候选产品AFM13可用于治疗一些表达CD30的B细胞和T细胞恶性肿瘤，比如霍奇金淋巴瘤。AFM13包含结合CD30的两个结合位点和结合CD16A的两个结合位点，可以诱导NK细胞对肿瘤细胞发动攻击，引发ADCC效应。
AFM13作为单一疗法的临床进展最快，已经处于临床二期阶段，与Merck的Keytruda®联用正处于临床一期阶段。
2016年起，Affimed递交的PCT/EP2016/060113专利家族请求保护使用特异性结合CD30和CD16A的多功能抗体与抗PD-1抗体的联合药物治疗肿瘤的用途。
除了治疗血液肿瘤外，Affimed还开发了治疗实体瘤的候选产品AFM24 (EGFR/CD16A)，正处于临床前开发阶段。
其中，PCT/EP2014/002177专利家族涉及保护AFM24，并进入了US、EP、CN等国家阶段。比如，进入中国国家阶段的CN105555804A权利要求1涉及一种EGFRvIII结合蛋白，具有至少一个EGFRvIII结合位点，包含抗体可变重链结构域和/或抗体可变轻链结构域，并限定了CDR序列。
通过结合CD3招募T细胞的TandAb
招募T细胞的TandAb可以同时结合肿瘤抗原和T细胞表面的CD3，对CD3的亲和力同样可以达到纳摩尔级别。
候选产品AFM11包含靶向CD19的两个结合位点和靶向CD3的两个结合位点，CD19是引发白血病或淋巴瘤的B细胞表面抗原。AFM11可以诱导T细胞结合肿瘤细胞，并使其发挥细胞杀伤作用。
2015年递交的PCT/EP2015/068070专利家族，涉及一种抗原结合蛋白，其包含至少一个CD3结合位点，限定了重链和轻链可变结构域的序列。该PCT申请也进入了中国国家阶段。
识别两种肿瘤靶标的三特异性抗体 (Trispecific Abs)
Affimed还在不断发展其平台技术，比如开发了能够识别两种不同肿瘤抗原的三特异性抗体，可以进一步提高对肿瘤细胞的结合特异性。
为此，Affimed于2015年4月递交了涉及三特异性抗原结合分子的PCT国际申请 (PCT/EP2015/057919)，并陆续进入了US、CN、EP等多个国家。
其中，PCT/EP2015/057919以bypass途径 (即旁路途径)进入美国国家阶段 (US20170037128A1)，尚处于审查阶段，公开的权利要求1请求保护一种三特异性抗原结合分子：
“A trispecific antigen-binding molecule, wherein the antigen-binding molecule is at least tetravalent and comprises an antigen-binding site having specificity against a first antigen epitope, an antigen-binding site having specificity against a second antigen epitope and two antigen-binding sites having specificity against a third antigen epitope.”
权利要求中限定抗原结合分子至少是四价的，且包含结合第一抗原表位的一个抗原结合位点、靶向第二抗原表位的一个抗原结合位点和靶向第三抗原表位的两个抗原结合位点。可见，US20170037128A1的保护范围十分宽泛，是一个涉及平台技术的专利申请。
而进入中国国家阶段的专利申请CN106661108A也已进入实审阶段，若能获得授权，至少将至2035年到期，相关竞争对手需监控该专利申请的状态。
高质量的专利组合为竞争对手设下重重障碍
Affimed的专利申请策略有两个特点：
一方面，以递交一个PCT申请并进入各个相关的国家阶段为特征，这些国家以后都是Affimed瞄准的潜在市场。
另一方面，先围绕其平台技术进行专利申请，即保护平台技术的基础专利（申请），之后再紧密围绕其具体候选产品进行专利保护，可谓布下了重重壁垒。
这些专利壁垒使竞争对手很难通过规避设计的方式来降低侵权风险，而只能通过所谓license-in或诉讼的方式应对风险。而高质量的专利组合甚至迫使一部分竞争对手离开市场。
肿瘤免疫疗法可谓是兵家必争之地，要想在高手如云的领域中打一场硬仗，一方面需要有过硬的技术实力；另一方面，坚实的专利组合如同盾牌可以阻挡来自对手的攻击。
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