如前篇所述，活性分子的创造性很大程度上依赖于反义链，那么它们的创造性又可能与什么相关呢？我们认为，这些反义链所对应作用于的靶基因序列与现有技术的关系可能将起到非常重要的作用。下面我们将用三个小故事来探讨这种相关的可能性。
第一个故事 反义链序列所对应作用的靶基因序列不同于现有技术
案件概况
涉案专利申请为CN 201410595604.5，申请日2014年10月30日，发明名称为“靶向人蛋白二硫键异构酶基因的小干扰RNA及其应用”，申请人为昆明理工大学。
创造性判断简述
提交复审请求时的权利要求1如下所示：
1、靶向人蛋白二硫键异构酶基因的小干扰RNA在制备抗HCV感染药物中的应用，其中所述小干扰RNA针对的基因靶点选自下述核苷酸序列：
SEQ ID NO:1︰GGAATATACAGCTGGCAGAGA；
SEQ ID NO:2︰CAGTGACGTGTTCTCCAAATA；
SEQ ID NO:3︰GCTGTTCTTGCCCAAGAGTGT。
权利要求1解决的技术问题是通过作用P4HB基因的另一个靶基因区域解决抗HCV感染的问题。
对比文件1公开了靶向人蛋白二硫键异构酶基因（P4HB基因）的小干扰RNA用于研究阿尔茨海默病的发病机制的用途。
一方面，与对比文件1相比，权利要求1所涉及的靶基因区域是不同的。具体而言，对比文件1涉及的靶基因区域是P4HB基因的第一外显子。而涉案专利的权利要求1中SEQ ID NO.1对应作用于P4HB基因的第一和第二外显子、SEQ ID NO.2对应作用于P4HB基因的第三外显子、SEQ ID NO.3对应作用于P4HB基因的第五外显子。
另一方面，对比文件1涉及的用途是研究阿尔茨海默病的发病机制；而权利要求1涉及siRNA的用途则是抗HCV感染。
可见基于对比文件1的内容，本领域技术人员不能获得技术启示将对比文件1公开的小干扰RNA改变人蛋白二硫键异构酶基因的靶点，也没有获得启示将该靶点转用于研究HCV病毒感染，因此无法获得权利要求1的技术方案。
最终复审委撤销了对本申请的驳回决定。
第二个故事 反义链序列所对应作用的靶基因序列和现有技术涉及的靶基因序列“存在重叠”
案件概况
涉案专利申请为CN 201510411371.3，申请日2015年7月3日，发明名称为“一种CHRM3基因的小干扰RNA序列及其应用”，申请人为第四军医大学唐都医院。
创造性判断简述
答复复审通知书时的权利要求1如下所示：
1、一种CHRM3基因的小干扰RNA序列在抑制黑素瘤细胞增殖中的应用；所述CHRM3基因的小干扰RNA序列由下述正义链和反义链组成：
正义链如SEQ ID NO：2所示（5’ CCUCGCCUUUGUUUCCAAATT 3’）；
反义链如SEQ ID NO：3所示（5’ UUUGGAAACAAAGGCGAGGTT 3 ’）。
对比文件1公开了沉默mAChR M3R（即CHRM3）的siRNA序列（5’-CGCCUUUGUUUCCAAACAU-3’），并且该序列可以用于抑制肺癌细胞。
与对比文件1涉及的siRNA序列所对应作用的靶基因序列相比，权利要求1所述反义链所对应作用的靶基因序列仅仅平移了3bp。
因此，权利要求1的区别特征至少可以包括：
1） 反义链的核苷酸不同——或者说存在重叠；
2）两种用途中抑制的肿瘤细胞不同。
在对比文件均没有涉及黑素瘤中CHRM3的表达与细胞增殖有直接关联的情况下，涉案专利申请的实施例的结果证实，权利要求1的小干扰RNA的CHRM3基因编码蛋白表达抑制率达到了92.3%，显著高于对比文件1的小干扰RNA的蛋白表达抑制率75%；并且在抑制黑素瘤中CHRM3表达方面可达到48%的抑制黑色素瘤细胞增殖率的技术效果，显著高于对比文件1的小干扰RNA对细胞增殖抑制率38%。
由此可见，本领域技术人员即使结合多个对比文件，也难以合理预期权利要求1的小干扰RNA能够达到上述预料不到的技术效果。
最终复审委撤销了对本申请的驳回决定。
第三个故事 反义链序列所对应作用的靶基因序列和现有技术涉及的靶基因序列相同
案件概况
涉案专利申请为CN 201710793159.7，申请日2012年8月8日，发明名称为“血管生成素样4及其在调节细胞渗漏中的用途”，申请人为南洋理工大学。
创造性判断简述
复审请求时修改的权利要求书如下：
- 一种通过对血管生成素样4(ANGPTL4)多肽表达特异的包含SEQ ID NO：6或7的siRNA去除、降解或中和细胞环境中血管生成素样4的c端区域(cANGPTL4)的浓度来最小化、减少或抑制内皮细胞旁细胞通透性的体外方法。
对比文件1公开了针对ANGPTL4的拮抗剂例如特异性抗体或siRNA，其能够中和或敲低该蛋白以阻止或降低细胞增殖，所述拮抗剂能够靶向至该蛋白的C端区域；所述抗体可用于治疗细胞增殖、转移；并且对比文件1公开了4组针对人ANGPTL4的siRNA和一个scrambled序列作为对照，其中ANGPTL4 set 2对应于本申请所述SEQ ID NO：6-7。
由此可见对比文件1中的siRNA与权利要求1中所限定的核苷酸序列相同，因此，权利要求1的区别仅在于进一步限定了该siRNA用于体外最小化、减少或抑制内皮细胞旁细胞通透性，并用于阻止或降低肿瘤细胞增殖。
然而，对比文件2公开了在癌细胞中表达的ANGPTL4通过增加血管通透性促进转移过程。对比文件3公开了ANGPTL4促进血管通透性；采用siRNA体外抑制ANGPTL4后显著降低新生血管形成和血管渗漏。
可见，对比文件2-3可以被认为给出了在癌细胞中ANGPTL4破坏血管内皮细胞之间连接、增加血管通透性以及在体外抑制ANGPTL4可以降低血管渗漏的教导。
同时，本领域技术人员公知，血管内皮对物质的通透性包括旁细胞途径，旁细胞途径是通过血管内皮细胞间连接处进行被动转运。
因此，本领域技术人员有动机将对比文件1中靶向ANGPTL4的siRNA用于调节内皮细胞旁细胞通透性，进而影响旁细胞途径并进一步抑制肿瘤转移，并可以对上述效果有合理的预期。由此可见，权利要求1对本领域技术人员而言是显而易见的。
最终复审委维持了对本申请做出的驳回决定。
TiPLaber说
可以看到，目前大部分在研和待上市的siRNA产品所针对的靶点是现有技术中已知的靶点。在此情况下，siRNA产品中的活性分子是否还具备创造性，在很大程度上会依赖于其所对应作用的靶基因序列和现有技术中已存在的靶基因序列是否相同。
在两者不同的情况下，一般审查实践会认为现有技术的靶基因序列对获得活性分子的反义链序列的影响是非常有限的。换句话说，此时如果可以通过试验数据验证活性分子也能够达到类似甚至更好的对靶基因的抑制效果，就大概率可以帮助说明活性分子的创造性。
在两者存在部分重叠的情况下，一般而言，对活性分子的创造性要求会略有提高。换言之，如果此时可以通过试验数据说明，与靶基因序列存在部分重叠的、不同的“对应作用的靶基因序列”所针对的反义链对靶基因的抑制/敲除效果是不同的，或者说是难以预期的，则可能帮助说明具有良好效果的活性分子的创造性。
而在两者相同的情况下，此时会倾向于预设现有技术中的靶基因序列已经对相同情况下的反义链序列的技术方案提供了启示。
那么在创造性争辩难度相对较大的情况下，可能需要从验证该活性分子相对于现有技术中的其他活性分子而言，在对靶基因的抑制/敲除效果上取得了预料不到的技术效果。如果对预料不到的技术效果有扎实的数据和显著性的“差距”做支撑，则可能从该角度争取创造性被认可。
由此可见，“预料不到”的技术效果的界定就会是另一个值得探讨的问题，我们将在下一篇文章中通过案例讨论可能的判断边界。