Silverback Therapeutics—开发基于免疫疗法的ADC药物

Silverback Therapeutics成立于2016年，总部位于西雅图，致力于开发全新机制ADC药物，包括针对癌症、纤维化、传染病等多个治疗领域的治疗管线。公司先后在2018年9月和2020年3月完成4750万美元A轮融资和7850万美元B轮融资。

Silverback研发管线的核心技术是其专有的ImmunoTAC™平台技术，基于该技术设计的治疗分子可以全身用药，但仅作用于疾病部位，从而使得健康组织免受不良副作用的影响。

ImmunoTAC™技术将TLB8小分子免疫调节激动剂与抗原结合结构域结合，实现了全身给药，局部活化的免疫疗法。

ImmunoTAC™形式上与ADC类似，但作用机制完全不同。传统ADC的设计是利用抗体将小分子毒素递送到肿瘤细胞内，而ImmunoTAC更类似于下一代免疫疗法，通过抗体将免疫调节剂递送到肿瘤微环境中，进而活化T细胞增强肿瘤免疫的杀伤效应。

SBT6050是目前进展最快的管线，由抗HER2-抗体与强效TLR8激动剂偶联，可用于治疗HER2表达的实体瘤，SBT6050仅在表达HER2的肿瘤细胞存在时才能有效激活髓系细胞，从而引发广泛的抗肿瘤机制：包括T细胞依赖性和先天免疫反应。预计将于2020年递交IND申请。

围绕ImmunoTAC技术的专利保护

拥有平台技术通常更容易在众多竞争对手中脱颖而出，形成差异化的优势。ImmunoTAC平台技术中的两个关键点是：小分子免疫调节激动剂和抗体缀合物的结构，针对这两个技术难点，Silverback递交了多个专利家族，从申请文件的内容来看，目前都涵盖了较为宽泛的范围，作为其阻挡竞争对手并保持差异化优势的武器。

涉及免疫调节激动剂的专利家族

2018年，Silverback递交了涉及苯并氮杂䓬类化合物通式结构的PCT申请，这个家族涉及到其ImmunoTAC™平台技术中使用的TLB8小分子免疫调节激动剂。

进入中国国家阶段的专利申请为CN110612104A，CN110612104A一共有222项权利要求，不同的权利要求各自圈定了不同的范围，给到竞争对手一定的迷惑性和障碍。

我们给这些权利要求分了个类，发现主要从以下几个方面进行保护：化合物通式结构、具体的化合物分子、抗体化合物缀合物、抗体化合物缀合物治疗癌症的用途以及其它方案（比如：涉及药物组合物或缀合物制备方法等）。

其中涉及到化合物通式的就有四个权利要求，每个权利要求对于取代基的限定都有所区别，涵盖的化合物数量相当多。

实施例也公开了近百个化合物的结构，这其中花费的精力和成本可想而知，由此可见这件申请的重要性也不言而喻，而这些实施例方案也一定经过了精心的设计，以支持权利要求想要保护的范围，说明书公开的大量内容和权利要求中涵盖的多个范围都给竞争对手造成了很大的障碍。

权利要求178和179都单独保护了16个具体的化合物，但区别在于权利要求179中的述RX*是与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的左侧末端表示与所述抗体构建体的残基的连接点。

独立权利要求193-194请求保护抗体构建体与化合物的缀合物。

另外，独立权利要求213-215请求保护使用有效量的抗体缀合物治疗癌症的方法，抗体缀合物包含通过连接子与TLR8激动剂共价结合的抗体构建体，213-215对于TLR8激动剂分别使用了不同的特征限定：Kd值、EC50值或化合物类型，且限定了每个抗体构建体上链接的TLR8激动剂的个数。

其它独权也请求保护包含化合物或抗体缀合物的药物组合物、其治疗用途或抗体缀合物制备方法。

此外，2019年递交的WO2020056198A2涉及改进的苯并氮杂䓬类化合物。

涉及肿瘤靶向缀合物的专利家族

有意思的是，从Silverback的专利申请情况来看，其开发的肿瘤靶向缀合物的结构不局限于抗体与TLR8激动剂偶联这一种结构，还有包括重组双特异性抗体、抗体-多肽缀合物和抗体-PROTAC等结构。

2018年，Silverback递交了涉及肿瘤靶向缀合物结构的PCT申请WO2019084060A1，权利要求涉及一种免疫调节结合物，包含：（a）包含抗原结合结构域和Fc结构域的抗体构建体；（b）至少一种免疫调节剂；和（c）至少一个接头，并限定了接头是可被蛋白酶切割的可裂解接头或Fc结构域经过了修饰。

Silverback递交的其它结构的抗体缀合物，包括：重组双特异性抗体、抗体-多肽缀合物和抗体-PROTAC等结构。

其中，WO2018140831A2的权利要求1请求保护一种重组双特异性抗体，包括靶抗原结合结构域、效应子抗原结合结构域（结合抗原呈递细胞上的抗原）、包含Fc的结构域和通过接头与重组双特异性抗体连接的免疫刺激化合物。

WO2018144955A1涉及与免疫刺激化合物缀合的构建体-肽组合物，其中肽是包含癌症序列的抗原表位的肽。

WO2018227023A1涉及到抗体与PROTAC连接的缀合物，包含：抗体构建体和蛋白水解靶向模块，其中，蛋白靶向模块包括蛋白靶向部分、E3泛素连接酶结合部分和连接两者的间隔子。

除了宽泛的结构之外，Silverback还递交了一些针对特定疾病的缀合物，比如WO2019118884A1涉及一种缀合物，包含：靶向肝细胞抗原的抗体构建体、选自TLR7激动剂或TLR8激动剂的髓样细胞激动剂和选自TLR7激动剂或TLR8激动剂的髓样细胞激动剂。

Silverback对平台技术的保护策略

围绕ImmunoTAC™的两个技术难点—小分子免疫调节激动剂和抗体缀合物的结构，Silverback持续进行拓展开发，并且通过递交多个专利家族涵盖不同的缀合物和化合物结构，构筑起围绕平台技术的专利壁垒，作为其阻挡竞争对手并保持差异化优势的武器。

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