基于NK细胞的免疫疗法公司NantKwest

NK细胞

NK细胞（natural killer cell）又称自然杀伤细胞，是人体先天免疫（innate immune）的核心组成部分，无需抗原预先致敏就可以迅速发挥非特异杀伤肿瘤细胞的作用；而且NK细胞对病毒感染的细胞也具有特别的杀伤能力，在机体抵御病毒入侵方面也发挥着重要作用。

此外，NK细胞还具有杀伤肿瘤干细胞的特性，可以有效地防止肿瘤的复发和转移。

因此，NK细胞免疫疗法可以提高患者的免疫功能，改善机体的整体平衡，在肿瘤和传染病的治疗中有着巨大的发展潜力。

NantKwest

NantKwest成立于2002年，是一家处于临床阶段的免疫治疗产品开发公司，致力于利用先天免疫系统中的NK细胞来治疗癌症和病毒感染性传染病。

现任NantKwest研发副总裁，同时也是该公司联合创始人的Dr.Klingemann于1992年从一名恶性非霍奇金淋巴瘤患者外周血分离并成功建系NK-92。

NK-92为一种IL-2依赖型NK细胞株，具有广泛的抗肿瘤活性，被保藏于美国标准生物品收藏中心（ATCC），命名为CRL-2407。

基于NK-92，NantkWest开发了其独特的NK细胞技术平台。

NantKwest的NK细胞技术平台

自然杀伤—aNK细胞技术平台

与天然的NK细胞不同，NantkWest的NK细胞（aNK）不表达抑制性受体（KIRs），但保留激活性受体（KARs），具有活化灵敏度高，识别和杀伤靶细胞能力强等特点。

涉及aNK细胞技术平台的专利保护

US10138462B2

针对该NK-92细胞系，NantKwest递交了多项专利申请对其进行保护，比如US10138462B2，其权利要求1为：

保护一种在哺乳动物体内治疗癌症的方法，包括向患者施用NK-92细胞，限定了NK-92细胞系的保藏号，并以“识别和裂解”的功能性限定保护NK-92细胞治疗实体瘤的用途，权利要求保护的范围宽泛。

US10138462B2已获得专利权，预计于2026年3月到期。

US8034332B2

NK-92细胞的生长增殖和杀细胞效应的发挥依赖于IL-2的存在，若要利用NK-92进行细胞免疫治疗则需要同时注射IL-2，但是添加外源IL-2可能会带来一些毒副作用。

于是，Dr.Klingemann等利用基因修饰的方法将IL-2基因转入NK-92，获得了能够表达IL-2的稳定转化的细胞系。修饰后的NK-92细胞不需要外源IL-2的添加，可以有效地避免外源IL-2带来的副作用。

针对该改进，NantKwest也递交了相关的专利申请对其进行保护，比如US8034332B2，其权利要求1为：

保护一种修饰的NK-92细胞，限定了NK-92细胞的保藏号。

结合US8034332B2的说明书可知，保藏号为PTA-6672的细胞系为IL-2非依赖性NK-92CI细胞株（亲本NK-92细胞通过pCEP4-LTRhIL-2载体进行稳定转化以合成IL-2）。

US8034332B2专利目前已经获得专利权，预计于2020年6月到期。

haNK^®、taNK^®和t-haNK^™

在aNK细胞的基础上，NantKwest通过基因工程手段等对其进行改造，形成了haNK^®、taNK^®和t-haNK^™三大技术平台。

haNK—抗体介导的杀伤作用（antibody-mediated killing）

通过对aNK细胞进行基因改造，使其表达高亲和力CD16受体，形成haNK细胞群，这些haNK细胞可以直接结合IgG1型抗体，通过抗体介导的ADCC作用来增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

涉及haNK的专利保护

针对haNK，NantKwest在2016-03-25递交了国际申请PCT/US2016/024318，其中进入美国国家阶段的申请已经获得专利权，授权公告号为US10456420B2，其权利要求1为：

保护一种治疗癌症的方法，包括向受试者使用单抗和修饰的NK-92细胞，限定了NK-92细胞被修饰表达CD16多肽（158V）和靶向内质网的IL-2。

靶向内质网的IL-2，不会向细胞外分泌，可以避免IL-2可能外泄引起的副作用。

US10456420B2同族的中国专利申请CN107427578A尚处于审查状态，请求保护一种治疗受试者癌症的方法，包括向受试者提供单抗和被修饰以表达FcR的NK-92细胞。

taNK—CAR介导的杀伤作用

通过对aNK细胞进行基因工程改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR），通过靶向肿瘤或病毒感染细胞表面上的特异性抗原而发挥靶向杀伤作用。

t-haNK—同时介导CAR和ADCC的杀伤作用

t-haNK，兼具了haNK和taNK的功能，即对aNK细胞进行基因工程改造，使其同时表达CD16和CAR，通过非特异性免疫、ADCC和CAR三种作用机制发挥作用。

涉及t-haNK的专利保护

针对t-haNK，2016年Nantkwest递交了涉及修饰的NK细胞系的国际申请PCT/US2016/036991，并进入了CN、EP和US等国家和地区。

PCT/US2016/036991进入中国国家阶段的专利申请CN107709552A，请求保护一种修饰的NK-92细胞系，其被修饰以表达一种Fc受体和至少一种CAR，权利要求请求保护的范围相对比较宽泛。CN107709552A目前处于审查状态，尚未获得授权。

CN107709552A同族的US20180163176A1涉及一种治疗癌症的方法，包括向患者施用有效量的包含修饰的NK-92细胞，限定了NK-92细胞被修饰表达至少一种Fc受体和至少一种CAR，请求保护的范围相对比较宽泛。US20180163176A1目前处于审查状态，尚未获得授权。

t-haNK候选产品—PD-L1.t-haNK

目前，NantKwest进展较快的t-haNK治疗产品PD-L1.t-haNK正在进行临床Ⅰ期的研究。

PD-L1.t-haNK是一种稳定的同种异体NK细胞系，其主要表达：(1)靶向PD‑L1的CAR；(2)人IgG1 Fc受体—FcγRIIIa/ CD16变体；(3)人IL-2细胞因子变体。

兼具NK细胞的直接杀伤作用，PDL1 CAR介导的细胞靶向杀伤作用，当与IgG1抗体联用时，还具有FcγRIIIa/ CD16介导的ADCC杀伤作用。

2020年1月，NantKwest宣布PD‑L1.t‑haNK与N-803（IL-5融合蛋白）联用治疗转移性胰腺癌患者，经过五次输注后，患者的转移性胰腺癌得到完全缓解，显示出强大的抗肿瘤活性。

结语

迄今为止，NantKwest尚未拥有上市的NK细胞免疫治疗产品，其haNK，taNK和t-haNK管线的主要产品均处于临床Ⅰ/Ⅱ期，但优势明显。

在商业化NK细胞产品过程中，NantKwest对NK细胞及其使用方法等进行了专利保护；且针对NK细胞的改进，NantKwest也布局了相关的专利申请。在构建围绕NK细胞专利壁垒的同时，也能减少对早期面临到期专利的依赖，为后续产品的上市保驾护航。这也可能是NantKwest商业策略的一个关键方面。

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