我们认为在siRNA药物领域，活性分子的支持问题也是需要足够重视的一个问题。总的来说，支持问题的判断依据是，本领域技术人员是否可以合理预期，在该范围中的所有等同替代方式都能够具备相同的性能。换句话说，能否在现有技术水平，以及该申请实施例以记载的验证数据的基础上，不通过任何试验，就明确得知其他没有验证数据的方案是否也能达到相同的技术效果。如是，则可以用这一理由争辩该范围能够满足支持问题的要求，反之，则就比较困难。

我们将通过正反两个案例在本篇中与大家探讨这一问题。

第七个故事

案件概况

涉案专利申请为CN 201110035346.1，申请日2012年12月14日，发明名称为“用于治疗青光眼的血清淀粉状蛋白A的RNAi抑制”。申请人为箭头研究公司。

争辩焦点简述

驳回决定所针对的权利要求1为：

包含有效量的19至49个核苷酸长度的干扰RNA以及可药用载体的组合物在制造用于治疗有此需要的受试者中血清淀粉状蛋白A相关性青光眼的药物中的用途；所述干扰RNA包含有义核苷酸序列、反义核苷酸序列以及在有义序列和反义序列间有至少19个核苷酸至少80%连续互补的区域；其中反义序列在生理条件下与对应于SEQ ID NO：2在175、252、276或325位核苷酸处起始的mRNA中的一部分杂交，并具有与分别对应于SEQ ID NO：2在175、252、276或325位核苷酸处起始的mRNA中的杂交部分有至少19个核苷酸至少80%连续互补的区域。

由于该权利要求1中涉及对反义链的杂交能力和连续互补区比例的限定，可见其中的干扰RNA及其靶序列的长度有较大范围的可变性，其核苷酸序列也有很大程度的可变性，因此本领域技术人员很难再未经验证的情况下预测何种靶序列能够有效用于靶基因的沉默。即除了已验证效果的靶序列SEQ ID NO：11、18、19、20以外，难以预见该权利要求1中其它干扰RNA也都具有抑制血清淀粉状蛋白A(SAA)表达的功能，并且能够达到治疗血清淀粉状蛋白A相关性青光眼的技术效果。因此，该权利要求1得不到说明书的支持。

对此，申请人将权利要求1进一步修改为限定了“所述干扰RNA包含有义核苷酸序列、反义核苷酸序列以及在有义序列和反义序列间有19个核苷酸至少80%连续互补的区域”。然而，由于该限定方式中，反义链范围仍然包括** “19个核苷酸至少80%连续互补的区域”**，即反义链所互补的对应靶序列的长度和具体序列仍是不清楚、不确定的，因此还是难以预期是否能够达到上述技术效果。

此外，“19-49个的核苷酸长度”的范围也使得本领域技术人员难以获悉太短或太长的反义链和/或正义链是否仍然可以对合适的靶序列发挥有效的抑制效果。因此，还是不能解决得到说明书支持的问题。

申请人在答复复审通知书时，进一步修改了权利要求1：

包含有效量的四种干扰RNA以及可药用载体的组合物在制造用于治疗有此需要的受试者中血清淀粉状蛋白A相关性青光眼的药物中的用途；其中每种干扰RNA包含有义核苷酸序列、反义核苷酸序列以及在有义序列和反义序列间有19个核苷酸至少80％连续互补的区域；所述四种干扰RNA的反义核苷酸序列具有分别与对应于SEQ ID NO：11和18-20的mRNA完全连续互补的19个核苷酸的区域；如果干扰RNA是单链干扰RNA，则所述干扰RNA具有19至49个核苷酸的长度；或者如果干扰RNA是双链干扰RNA，则所述干扰RNA具有19至30个核苷酸的长度。

对此，复审委合议组认为，修改后的权利要求1限定了4条靶序列的具体核苷酸序列和具体长度（即SEQ ID NO：11和18-20，19个核苷酸的长度）。本领域公知长度为21-23nt或dsRNA (>30bp)能够有效抑制靶基因的表达，在修改后的权利要求1限定了干扰RNA的长度范围的情况下，本领域技术人员能够预期满足该长度范围下的干扰RNA能够有效抑制靶基因。

因此，在修改后的权利要求1同时限定靶序列的具体核苷酸序列和长度、干扰RNA的长度以及其与靶序列完全连续互补的19个核苷酸的区域的情况下，本领域技术人员能够按照常规技术设计出不同的干扰RNA，并且合理预期这些RNA能够既有效敲除靶基因SAA又能有效治疗血清淀粉蛋白A相关性青光眼。修改后的权利要求1得到了说明书的支持。

因此该专利申请的驳回决定被撤销了。

第八个故事

案件概况

涉案专利申请为CN 201180030997.X，申请日2011年4月20日，发明名称为“治疗β-ENaC-相关疾病的有机组合物”。申请人为箭头研究公司。

争辩焦点简述

驳回决定所针对的权利要求1为：

包含RNAi活性剂的组合物，其中所述RNAi活性剂包含正义链和反义链，其中a.反义链的序列由SEQ ID NO:116的序列以及任选的1-10个额外的核苷酸组成，且正义链的序列由SEQ ID NO:115的序列以及任选的1-10个额外的核苷酸组成；或者b.反义链的序列由SEQ ID NO:166的序列和任选的1-10个额外的核苷酸组成且正义链的序列由SEQ ID NO:165的序列和任选的1-10个额外的核苷酸组成。

审查员认为，在siRNA的任意一个碱基的改变/缺失/添加都会导致其功能丧失的情况下，对本领域技术人员而言“任选的1-10个额外的核苷酸”所限定的正义链和反义链的具体序列及其技术效果是无法预期的。更何况本申请说明书只记载了由序列如SEQ ID NO:115所示的正义链且序列如SEQ ID NO:116所示的反义链（即双链体AD-20807-b1），或序列如SEQ ID NO:165所示的正义链且序列如SEQ ID NO:166所示的反义链（即双链体AD-20832-b1）组成的双链siRNA的技术效果。因此，该权利要求1得不到说明书的支持。

提复审时，申请人将权利要求1进一步修改为：

包含RNAi活性剂的组合物，其中所述RNAi活性剂包含正义链和反义链，其中a.反义链的序列由SEQ ID NO:116的序列以及任选的1-10个额外的核苷酸组成，且正义链的序列由SEQ ID NO:115的序列以及任选的1-6个额外的核苷酸组成；或者b.反义链的序列由SEQ ID NO:166的序列和任选的1-6个额外的核苷酸组成且正义链的序列由SEQ ID NO:165的序列和任选的1-10个额外的核苷酸组成。

然而复审委合议组仍然认为上述范围包括了大量的siRNA。

申请人对此又进一步将各反义链限定为“xx序列的3’末端的1-6个额外的核苷酸”。即反义链的5’末端保持固定，添加的1-6个额外核苷酸都是加在3’末端，且3’末端的额外核苷酸将同样是无关紧要的。

对此，合议组认为以AD-20807-b1为例，即便是正义链和反义链都只含有1个额外的核苷酸的方案也存在4×4×2，即32种选择；更不用说2-6个额外的氨基酸的情况；更毋说还要考虑AD-20832-b1所涉及的其他情况。因此，该修改后的权利要求1还是包含了大量的难以预期能够有效抑制β-ENaC基因的技术效果的siRNA。

因此，修改后的权利要求1仍然得不到说明书的支持，本申请被维持驳回了。

TiPLaber说

由上述两个例子可以看到，siRNA药物活性分子（主要是反义链）的支持问题，并不在于是否已经验证了多少个siRNA分子（也就是我们通常说的“限定到具体序列”的范围），而是在于能不能使本领域技术人员合理预期，在这个范围中，也就是说具有什么结构特征限定的siRNA均能够达到至少有效抑制靶基因的技术效果。例如，如果靶序列的最关键区域被“确认”了，并且通过至少一个实例被验证了，那么可能可以获得限定该关键区域的范围。

反之，如果连上述关键区域都没有确认，则一般来说都无法认为能够得到说明书的支持。当然，我们看到，随着本领域研究水平的深入，对合理预期的把握水平可能会发生进一步变化（例如抑制效果是否21-23nt还是更短的长度可以达到；突出端的1-2个碱基不同对抑制效果的影响程度；正义链和反义链的互补程度等），对应支持问题的审查尺度也可能随之进行调节。

此外，我们还希望在此提醒大家注意创造性和支持的“平衡”问题，即在争辩支持问题时，一般会强调包含“关键区域”的序列一定会达到某个技术效果。然而，如果对比文件也涉及这样的关键区域，此时很可能会导致“在这个关键区域的基础上进行了改造是常规选择”的偏向，从而可能在争辩创造性问题使产生麻烦。因此，我们建议基于活性分子结构这个“发明点”来设计为解决支持问题需要哪些实施例可能是一个比较切实际的做法。