与传统的小分子药物或大分子药物（例如抗体）相比，siRNA药物的形式是较为复杂的。总的来说，siRNA可以被认为由两大部分组成：活性分子+递送系统。一般来说，siRNA的活性分子或者被LNP所包裹，或者与GalNAc进行偶联，然后被递送至希望发挥作用的靶基因处，从而下调靶基因的表达量和/或生物学活性。在此情况下，siRNA药物可以被视为一个具备不同功能模块的“小系统”。由此可见，siRNA药物的可专利性也相应地会比传统的小分子药物或大分子药物更为复杂。
此外，该领域在2018年才有第一款产品（Patisiran）获批上市，国内的研发更是在近几年才蓬勃开展，因此，siRNA药物发明的国内实务经验相对传统的小分子药物或大分子药物而言，都是比较有限的。
对此，我们查阅了siRNA药物近期的复审决定书和无效请求决定书，对其中涉及的主要法律问题尝试进行了一些归类和梳理，希望可以由此和大家在此探讨siRNA药物发明所面临的挑战和策略。
总体而言，我们认为，无论发明点在于活性分子还是递送系统，创造性问题（对应专利法第22条第3款）和支持问题（对应专利法第26条第4款）都是目前最主要的争议焦点。
对创造性问题的简述
在某些情况下，一个发明所做出的改进的核心之处（或者说“发明点”）会体现在其中的siRNA活性分子上。事实上，国内目前大部分处于临床前或者上市前的siRNA管线，也都聚焦在已被验证能够被siRNA有效进行调节的靶基因上。
从siRNA药物的作用机理来看，活性分子中实际上真正与靶基因相互作用从而下调靶基因的表达量和/或生物学活性的部分是反义链序列。换句话说，一般会在靶基因的基础上选择得到反义链序列，其与靶基因的特点片段高度（例如80%以上）互补，即包含“互补序列”。在某些情况下，反义链序列会在上述互补序列的基础上，进一步地在5’和/或3’端包含更多个突出的碱基。并且，现有技术中目前对反义链的筛选规则是复杂的、不稳定的，甚至相互矛盾的。我们经常能够看到在siRNA药物发明中，以列表的形式所罗列的大量的反义链序列。
一般而言，反义链序列所对应作用的靶基因序列相对于现有技术是否有区别，区别到什么样的程度，可能会直接影响活性分子的创造性评价水平。换句话说，由于活性分子的反义链序列会直接影响siRNA药物的功能，因此在很多情况下，其成为了siRNA药物发明的创造性的依赖之处。进一步地，上述的反义链序列还停留在仅仅考虑碱基序列的“裸序列”层面；反义链序列中的特点位置的核苷酸（甚至每个核苷酸）还往往具有复杂的化学修饰（在本文中，称为序列“基序”）。在此情况下，裸序列和序列基序的创造性问题变得更为复杂。
在另一些情况下，发明点会体现在前述的递送系统上，并且该递送系统通常还适用于不同种类的siRNA活性分子，被本领域的玩家认为是“平台型”的技术。此时，递送系统的可专利性，就需要考虑其结构和/或所带来的技术效果。在很多情况下，无论是LNP中各组分和/或其含量的变化（一定程度上类似于组合物的思路），还是GalNAc所涉及修饰的结构变化（一定程度上类似于小分子药物的思路），可能属于“改进型”，或者说上述变化对本领域的玩家而言已经是非常拥挤的赛道。在此情况下，递送系统的创造性问题也非常复杂。
同时，在本领域日趋激烈的竞争环境下，越来越多的siRNA药物可能同时包含多方面的改进，那么其优越的技术效果也很可能就是这个“小系统”本身所维系的。例如，在HBV iRNA组合物及其使用方法的发明专利无效案中（案件编号：4W113663；申请号：CN 201580072874.0 ），不仅在从现有技术获得启示的角度考虑了裸序列、序列基序等这些特征是否在现有技术水平下，是难以通过技术原理推理获知的，是否存在针对HBV靶基因的特别调整等内容，还从技术效果成果预期的角度考虑了这些siRNA药物组合物是否作为一个整体所带来了的好效果（例如该发明获得了140天的有效抑制活性）。由此可见，siRNA药物的创造性考虑维度是非常之复杂的。
对支持问题的简述
由于反义链序列的多样性和siRNA体内体外试验的高昂成本是难以调和的两个极端，活性分子的支持问题也是困扰本领域玩家在准备实施例时所面对的一个重要挑战。
一般而言，说明书中会列出密密麻麻的正义链、反义链的裸序列及其序列基序，对每组序列都进行试验验证显然是不切实际的，在此情况下，通过阐述机理、阐述特定的共同的结构特征来验证不同的序列都具备类似的满足预期的技术效果就是非常重要的。然而，这里的潜在矛盾在于如何进一步平衡这些序列也具备创造性的理由。如果这些不同的序列都有满足一定的技术效果的预期，又何谈这些序列能获得“预料不到”的技术效果呢？
例如，在前述HBV iRNA组合物及其使用方法的发明专利无效案中，最后正义链、反义链都获得了开放式“包含”的核苷酸序列限定，并同时限定了正义链和反义链的序列长度。通过申请文本记载的内容，可以明确该“包含”所指的情况是以不损害dsRNA核心序列与靶基因的序列互补性为前提的，并且通过实验数据验证了这一点。又例如，PCSK9 iRNA组合物及其使用方法的发明专利无效案中（案件编号：4W115598；申请号：CN 201810143112.0），由于大量包含不同裸序列和不同序列基序的siRNA药物均存在着特定序列和修饰方式的共同之处，因此概况至不限定具体的递送系统GalNAc结构的范围会被认为是合理的。
综上可知，siRNA药物发明在创造性和支持问题上所面临的挑战非常复杂，我们将会用一系列的具体案件来探讨这些问题背后可能的“尺度”。