在本系列文章（一）风险认知中，我们通过分析衣壳工程化的技术发展，总结了使用工程化衣壳的Biotech主要会面临的三类潜在风险：

I-工程化改造位置：衣壳蛋白表面影响转导效率的细胞受体结合区域，或影响胞内降解的氨基酸残基；

II-工程化改造内容：在改造位置插入的靶向性肽，或者突变后氨基酸类型，以及修饰后的衣壳完整序列；

III-工程化改造手段：在改造位置插入靶向性肽以重塑衣壳转导对象的理性设计理念，或者不同建立或筛选定向进化文库的方法等。

而对于不同类型的Biotech，我们认为需要重点关注的风险不同。对于领域内大部分Biotech，目前倾向选择领域内已经验证的工程化AAV衣壳，因为本身不涉及改造，主要需要关注I和II类来源的风险。

对于I类基础风险障碍，因为涉及转导机理相关的发明，例如受体结合关键区域、与胞内降解相关的关键氨基酸残基，相关专利的保护范围较为宽泛，领域内玩家进行规避的难度较高。但是我们认为在这一类风险里面，使用不同的改造位置带来的风险障碍存在差异。

其中，影响“能不能进入细胞”的相关机理更早被探究，因此在衣壳表面细胞受体结合的关键区域进行工程化改造的相关风险障碍会更早到期，这也是目前衣壳工程化的主流方向；而由于“进入后会不会被降解”的整体机理发现时间偏晚，意味着以这类机理为基础开展的关键氨基酸改造策略，所面临的专利风险更晚解除。

相较I类风险，II类风险专利因为保护范围更窄，从专利视角技术规避的可能性会更大。但是我们认为，疾病领域的拥挤程度会极大影响II类风险规避的难易程度，对于衣壳工程化的热门领域眼科和CNS，相关的玩家已经凭借自身的工程化平台优势开发了多种优势靶向性肽或者包含其的新型衣壳蛋白，因此也存在大量针对靶向性肽或衣壳序列的专利壁垒。对于想要在现有工程化AAV衣壳的基础上进行改进的Biotech来说，想要找到一条技术效果上可行、同时也没有被专利化的靶向性肽，难度会更大。

当然，聚焦在以AAV为递送载体的基因治疗Biotech也可以选择在早期建立衣壳工程化平台来开发针对自身管线的个性化AAV衣壳，来提高其竞争优势同时降低来自II类的风险障碍，但这同时也增加了来自III类工程化手段来源的风险，例如涉及保护定向进化中衣壳重组文库建立方法的PCT/US2007/008314家族，或者涉及保护定向进化文库的筛选方法的PCT/US2014/055490家族。

这里延伸一点，Biotech是否选择构建衣壳工程化平台和企业的整体商业目标密不可分。如果企业主要集中在某一特定疾病领域，比如，特定组织或细胞，这种情况下通过规避设计或与外部合作等方式解决整体管线的风险性价比会更高。但是对于那些未来想要在多个疾病领域进行布局的企业来说，在早期就去建立自己的工程化衣壳筛选平台，为未来的多条管线建立基础，可能会是一个更好的选择。参考基因编辑领域，CRISPR/Cas9开拓人之一张锋在建立Editas推动CRISPR在各个疾病领域的应用之后，在今年又创立了专注解决递送问题的Aera Therapeutics，该公司主要致力于开发基于蛋白质纳米颗粒(PNP)的递送平台。这一递送平台的建立，一方面可能在技术上解决CRISPR系统在递送方面的局限性，另一方面也可能突破已有递送系统的专利壁垒。

企业在推动管线商业化过程中专利风险问题会贯穿始终。我们应该首先明确主要存在哪些方面的风险障碍，并结合企业自身的商业愿景、竞争优势等因素，采取相应措施来应对这些风险障碍。

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