ZymoGenetics保护融合蛋白技术的专利

融合蛋白是采用重组DNA技术生产的一种蛋白质，由抗体的一部分 (比如重链恒定区)和另一种蛋白质的一部分 (比如说细胞表面受体)组成。ZymoGenetics专注于融合蛋白的制造，创立于1981年，它拥有两个重要的保护融合蛋白技术的专利，一个是保护活性成分的专利US6018026A，另一个是保护相应生产方法的专利US5843725A。我们先来看下这两个专利的权利要求长什么样。

US6018026A保护一种具有生物活性的二聚化多肽融合物，包括两条多肽链，每条多肽链包括非免疫球蛋白多肽和与其连接的异源二聚化蛋白质。US6018026A的权利要求1只对多肽融合物的结构形式进行了限定，并没有限定具体的结构组成，于2000年1月获得授权。这就意味着在接下来的至少17年内，对于进行融合蛋白开发的公司为生产经营目使用、制造、销售和许诺销售等行为大都会落入US6018026A的保护范围，并可能面临专利侵权的风险。

US5843725A的权利要求1保护一种生产二聚化多肽融合物的方法。包括：将DNA构建体导入至真核宿主细胞中，该DNA构建体包含转录启动子、分泌信号序列以及编码连接至异源二聚化蛋白质的非免疫球蛋白多肽的DNA序列；在合适的培养基中培养上述宿主细胞使其分泌二聚化多肽融合物；从宿主细胞中分离二聚化多肽融合物。US5843725A对使用DNA重组技术生产二聚化多肽融合物的方法进行了保护，其中二聚化多肽融合物即是US6018026A中保护的多肽融合物，于1998年12月获得授权。即任何具有二聚化多肽融合物结构的生产方法及依照此方法直接获得的产品都将会落入US5843725A的保护范围。

US6018026A和US5843725A最早都衍生于1995年以前申请的母案US07/146877，这个专利家族还包括其它至少四个已授权的专利，比如US6018026A的延续案US6291646B1保护一种二聚化多肽融合物，包含两条多肽链，每条多肽链包含一种受体多肽的配体结合结构域和免疫球蛋白恒定区多肽，其中受体是生长因子或激素的受体，所述二聚化多肽融合物结合生长因子或激素。US6291646B1是在US6018026A的基础上对于融合蛋白的结构进行了进一步限定，实现了多层次的保护。US6291212B1对编码这种融合蛋白的DNA构建体进行了保护，而US6300099B1则保护这种结合配体的融合蛋白的生产方法。

可见，ZymoGenetics为融合蛋白技术获得的是一系列的专利保护，比如分别对活性成分、DNA构建体以及生产方法进行了保护，对于掌握了平台技术的申请人来说，不失为一种好的策略。其实ZymoGenetics的这些专利与基因泰克大名鼎鼎的Cabilly专利有些类似，不难发现这些保护平台技术专利的最大特点就是保护范围宽泛，权利较稳定，并且很难绕过。

ZymoGenetics凭借其平台技术专利赚的盆满钵满

当拥有了一项重要的专利权之后，如何行使手中的权利呢。我们来看ZymoGenetics的示范。

Enbrel^® (etanercept)最初由Immunex开发，于1998年11月被FDA首次批准用于治疗多发性硬化症。尽管Immunex获得了保护etanercept的核心专利和一系列外围专利。但仍然面临侵犯ZymoGenetics保护融合蛋白技术相关专利的风险。US6018026A和US5843725A是在Enbrel^®上市销售以后才获得的专利权，由于它们都衍生于1995年申请的一个母案，因此在专利授权前Immunex并不知道这两个专利的存在，而专利的突然公开使得Immunex措手不及。2001年，Enbrel^®的销售额已经接近8亿美元，ZymoGenetics觉得是时候该做点什么了，于是将Immunex告上法庭，声称Immunex侵犯了这两个专利的专利权。Enbrel^®是由两个可溶的p75 TNF受体融合至人IgG1的Fc部分形成的二聚体形式的融合蛋白，这刚好落入了US6018026A和US5843725A的保护范围，Immunex要想证明自己不侵权或试图去无效这两个专利难度都很大。为了尽量降低专利侵权给Enbrel^®的销售带来的影响，安进 (刚好在同一年收购了Immunex)和ZymoGenetics迅速达成了和解，为此，安进获得了融合蛋白相关专利的非独占许可，而ZymoGenetics则获得了一笔可观的许可费。

就在同一年，为了预防上市后可能会面临的侵权风险，Regeneron主动向ZymoGenetics寻求融合蛋白技术相关专利的许可，当时Regeneron正在采用相关技术来进行产品开发，其中一些产品已经处于临床试验阶段。

Orencia^® (abatacept)由免疫球蛋白的Fc区和CTLA-4的胞外结构域融合而成，也是用于治疗自身免疫性疾病的融合蛋白，由BMS开发而成，于2005年12月首次获得FDA的批准。与传统的抗TNFα疗法不同的是，Orencia^®通过结合CD80和CD86以抑制T细胞的活化，可用于治疗对于抗TNFα疗法无响应的多发性硬化。上市第二年，Orencia^®的销量就已经到达2.3亿美元，日前也已进入重磅药俱乐部。显然，abatacept的结构也被ZymoGenetics的平台技术专利所覆盖。

果然，就在Orencia^®刚上市没几个月，ZymoGenetics就向BMS提起了侵权诉讼，称其制造、使用、销售和许诺销售相关产品的行为侵犯了US6018026A和US5843725A的专利权，这些产品包括但不限于Orencia^®。僵持了将近两年后，BMS最终做出了妥协，与ZymoGenetics达成了和解，并向其支付了2100万美元的使用费。与Immunex不同的是，Orencia^®上市时ZymoGenetics的这两个专利已经获得授权，因此BMS早在产品上市前就可以进行专利自由实施分析并采取相应的措施。

不打不相识，ZymoGenetics被BMS收购

虽然ZymoGenetics手握融合蛋白核心技术，但一直没有特别重磅的药品诞生。2010年，BMS宣布以每股9.75美元的价格将ZymoGenetics收入囊中，当时BMS最看重的正是ZymoGenetics在融合蛋白制备方面的成熟技术及其丙型肝炎治疗方面的候选管线。ZymoGenetics掌握了瓶颈技术，并且结合强有力的专利保护，一来自己可以使用这项技术，二来可以主动行使专利权，向其它公司收取专利许可费，这样很可能会与其它大公司实现合作，打开新的发展局面。

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