在专利风险篇中，我们已经提到，结合DNA碱基编辑器的技术特点，其相关专利风险主要来源于CRISPR/Cas系统、碱基编辑器基本结构和优化元件三个方面，不同的DNA碱基编辑器可以从上述三个角度分别考虑其可能的风险。
面对该领域复杂的专利风险，我们认为，大药企和科学服务型企业可以通过与核心技术的权利人展开紧密合作来解决这些专利风险。对于中小型药企来说，可以通过技术创新的方法解决专利风险。
大药企基于优势互补达成合作
不管是CRISPR/Cas系统还是碱基编辑器，这类新兴生物技术在人类疾病治疗领域的成功应用需要经过持续验证，早期技术发明人通常会成立start-up公司以快速推进一些管线来证明技术的潜在价值，并为后续其它管线的成功商业化奠定基础。而早期管线的快速推进不仅需要大量资金的加持，其面临的不确定性和风险也比较高。
大药企往往具备较强的临床推进和抗风险能力以及充裕的资金储备，其能够为拥有创新技术的start-up公司提供资金支持，尽快完成早期药物开发的可行性验证。与此同时，大药企为巩固其在特定治疗领域的主导地位，或为其进入新的技术领域提供一个契机，通常有意愿与领域内具有潜力的start-up公司达成合作，且达成合作的同时也解决了专利风险的问题。
以Beam和大药企的合作为例，在补体领域，Beam与补体龙头企业Apellis达成了合作；而在肝脏、肌肉和中枢神经系统三个领域中，Pfizer获得了Beam共3个靶点（未披露）的独家授权。Apellis和Pfizer在各自领域的临床推进和商业化方面经验丰富，可以帮助Beam尽快完成碱基编辑器药物开发的可行性验证。
此外，Pfizer和Apellis所支付的许可费用也可以为这家成立仅六年的Biotech提供研发的资金补充。比如，Pfizer的3个靶点授权项目的预付款和里程碑付款总额共数亿美元；而Apellis许可项目的预付款和近期里程碑付款也高达数千万美元。
科学服务型企业基于侧重领域不同达成合作
除了大药企外，科学服务型企业也可以通过与掌握核心技术的权利人展开合作来解决这些专利风险。
正如前文提到的，专注于核心创新技术的权利人通常优先将人类疾病治疗领域的药物开发作为重点，而不会涉及科学服务业务。其与科学服务型企业不存在直接竞争关系，会倾向于与科学服务型公司合作来扩充新技术的应用场景。
科学服务型公司占据市场份额主要依靠其综合服务质量，包括：灵活满足不同客户的需求、优异的产品性能、强大的物流销售平台和完善的售后服务等。其一般会采取非独占许可的方式与手握核心技术的权利人合作，不同规模的科学服务型企业都有机会通过合作解决专利风险。
其实，在类似的CRISPR/Cas系统领域，已经呈现出了核心技术权利人与不同科学服务型企业紧密合作的格局。例如：ERS Genomics将其技术分别普通许可给了Evotec、Taconic和Charles River等CRO/CMO公司，以及ThermoFisher、Synthego和金斯瑞（GenScript）等工具或试剂生厂商。
此外， MPEG LA正在尝试建立“CRISPR/Cas系统的专利池”， Broad研究所已于2017年递交了相关专利组合，主要为CRISPR/Cas系统在非人类疾病治疗领域的应用提供一种专利许可的途径，科学服务型公司正是其中之一。而在专利池建立完成之前，据报道也已有国内的科学服务型企业与Broad研究所达成了许可合作。
我们认为，大药企可以基于双方需求和优势的互补，与核心技术权利人达成合作。而科学服务型公司与核心技术权利人的合作主要源于双方不存在直接竞争关系。
创新是中小型企业解决专利风险的关键
我们把视野拉到另一部分主体：中小型药企，其优势在于能够实现技术的快速试错迭代并调整研发策略，但后期临床开发能力不是其优势，且需要控制研发的成本投入。
我们认为中小型药企面对DNA碱基编辑器的复杂专利风险，创新是解决专利风险的关键，企业可以根据自身实际情况选择规避设计或者技术效果优化两个角度上进行创新。
首先，通过创新实现规避设计是希望自主研发并商业化产品的企业可以考虑的方式。
不同的碱基编辑器所需要面对的专利风险不同，企业进行规避设计之前需要考虑来源于上述至少三个风险角度的专利申请，而不能局限于某些风险角度或者特定专利家族。此外，整个分析过程应该是动态进行的，对于规避设计之后得到的新方案还需重新考虑是否会引入新的专利风险，随着研发的不断推进也需要进行相应的补充风险排查。
这里，我们尝试总结了规避设计的基本思路，企业总体上可以参考明确风险专利、分析保护范围和确定规避方向三步进行规避设计。
1）拆分风险来源，明确风险专利
正如专利风险篇中所讲，DNA碱基编辑器的专利风险可拆分成CRISPR/Cas系统、碱基编辑器基本结构和优化元件三个角度，对于不同的角度均应单独考虑。以第一代碱基编辑器为例（基本结构为dCas9核酸酶和APOBEC1脱氨酶），不仅需要考虑来自于碱基编辑器基本结构的专利风险，如：David Liu保护该碱基编辑系统的专利（以下简称“家族I”），以及单独保护系统中元件dCas9和APOBEC1的专利。还需要考虑来自于CRISPR/Cas系统的专利风险，如：CVC团队和Broad团队保护CRISPR/Cas9系统的专利。此外，如果企业未来还会添加优化元件，则优化元件的专利风险也需单独考虑。
企业自身的研究阶段和技术积累不同，在上述三个风险角度的风险排查侧重点各不相同，得到的相关风险专利列表也会存在差异。
2）解读权利要求，分析保护范围
专利权利要求是一种法律文本，要想搞清楚权利要求的保护范围，就首先需要明确其中各种术语的意思。比如：“家族I”在部分国家或地区的授权专利权利要求限定到了“失活的Cas9”和“脱氨酶”。我们需要判断“失活的Cas9”是具备何种特征的Cas9以及“脱氨酶”又包括哪些具体的脱氨酶。
此外，对于重要的专利家族，申请人往往会倾向于保持一个分案申请处于悬而未决（在审）状态，因此，我们不仅需要关注目前已经获得授权的专利，也需要关注这些分案未来可能获得授权的保护范围。例如，刚才提到的“家族I”，从2014年递交正式申请至今已过去约9年，但在中美欧日地域均留有在审的分案申请。此时为了防患于未然，我们也需要对该申请未来可能获得的保护范围有一个预判。
3）划分优先级，确定规避方向
根据不同风险角度上相关专利的保护范围，便可以对专利风险进行优先级划分。企业需要注意的是，划分优先级时需结合自身的研发方向和商业化策略进行判断。
从技术角度考虑，不同的碱基编辑器中元件的数量和每种元件的种类均存在差异，因此，来自于上述三个角度的风险等级并不相同。比如：有些碱基编辑器即使不用优化元件，也具备较好的编辑效率。此时，相较于CRSPR/Cas系统和碱基编辑器基本结构的风险，优化元件的风险等级将会相对较低。
从商业化策略考虑，企业未来在全球不同地区的商业计划不同，则规避空间也将存在差异。比如：由于各国家或地区的专利审查尺度不同，即使是同一技术方案，其在不同国家或地区授权的范围也不尽相同。
划分完优先级后，我们就可以初步确定规避设计的思路。
其实，碱基编辑器头部企业Beam在考虑专利风险时，也采用了类似的原则，包括拆分风险来源、分析保护范围和划分优先级。Beam面临早期碱基编辑器（包括基本结构和优化元件）的专利风险较低，但也需关注来自于CRISPR/Cas系统的风险。特别是在CVC团队和Broad团队关于CRISPR/Cas9系统的专利权纠纷尚未尘埃落定前，来自CRISPR/Cas9系统的专利风险存在较大的不确定性。所以，Beam在刚进入这个领域时，除了尝试寻求CRISPR/Cas9系统的许可外，还在考虑使用其它CRISPR/Cas系统开发碱基编辑器。
回到规避设计的基本思路，我们需要再次强调，具体问题需要具体分析。且规避设计是难以一蹴而就的，伴随整个研发过程，需要适时地进行风险排查和方案调整。此时，专利分析人员与研发人员能够紧密交流，不断碰撞出创新的火花就至关重要。当然，企业也可以结合自身的实际情况寻找专业的机构进行分析，探讨可行的规避设计方向。
除了规避设计外，企业还可以在技术效果上进行创新，开发出独具优势的碱基编辑技术。
随着碱基编辑器的问世，专注于该领域的公司如雨后春笋般涌现，包括国内许多碱基编辑器公司，它们都拥有独特的技术优势，包括编辑效率更高、编辑窗口更窄等。我们认为，如果技术效果上的创新能够达到足够高度，同样可以形成自身的竞争优势，未来解决专利风险将更具主动性，解决方式也将多种多样。比如，企业可以将其具有独特优势的碱基编辑器与大药企合作来解决专利风险。
TiPLab小贴士
我们可以看到，不同类型的企业在碱基编辑器复杂的专利风险中均能找到独特的风险解决方式。大药企和科学服务公司通过与发明人紧密合作来解决专利风险。对于中小型企业而言，创新则是解决这些专利风险的关键。
我们相信，专利应该是鼓励和保护创新发展的手段，而不应是束缚创新发展的枷锁。为新技术如何更好地服务于人类做出贡献者，终能在复杂的专利丛林中探得一线明日的曙光，我们需要做的是准备如何拨开这片“丛林”。
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