Orforglipron 是一种口服 GLP-1 受体激动剂，最早由日本中外制药（Chugai）发现与推进，开发代号为 OWL833（后为 LY3502970）。2018 年 9 月，Chugai 与 Eli Lilly 宣布达成许可协议，Lilly 获得 OWL833 的全球开发与商业化权益，当时该产品即将进入I 期临床开发阶段。

Orforglipron：小分子口服、选择性 GLP-1R 激动剂

LY3502970 是一种部分激动剂，其作用机制能高效刺激 GLP-1R 诱导的 cAMP 积累，其激动剂活性与天然 GLP-1 相当，且不募集β-arrestin。该分子对其他 B 类 GPCR 没有活性，对小鼠和其他物种的 GLP-1R 也没有活性，且药代动力学特性使其适合口服给药。

LY3502970 与活性状态 GLP-1R 复合物的高分辨率结构显示，该化合物结合在受体上部螺旋束中的一个独特结合口袋内，这一口袋由受体的细胞外结构域（ECD）、细胞外环2（ECL2）以及跨膜螺旋 1、2、3 和 7 共同参与。这种机制形成了一种独特的受体构象，可能解释了该化合物的部分激动作用和偏向性信号传导。

临床进展

减重：在ATTAIN-1 III 期临床试验中，旨在比较orforglipron 6 mg、12 mg 和 36 mg 单药治疗与安慰剂对于肥胖或伴有体重相关疾病且无糖尿病的成年患者的疗效，在 72 周时，每日一次服用 36 mg orforglipron（无需限制饮食和饮水）可使体重平均减轻 12.4%，而安慰剂组仅减轻 0.9%。在 ATTAIN-2 III 期临床试验中，患有肥胖或超重以及 2 型糖尿病的参与者（这类人群减肥难度更大）在最高剂量组（36 mg）平均减重 10.5%，糖化血红蛋白 A1C 平均降低 1.8%。

2型糖尿病：ACHIEVE-3 研究中，患者分为四个治疗组：orforglipron 12 mg组和 36 mg组，以及口服司美格鲁肽 7 mg组和 14 mg组。主要终点方面，orforglipron 36 mg 使糖化血红蛋白（A1C） 降低了 2.2%，而口服司美格鲁肽 14 mg 则降低了 1.4%。一项关键的次要终点中，接受orforglipron 36 mg 治疗的受试者体重减轻了 9.2%，而接受口服司美格鲁肽 14 mg 治疗的受试者体重减轻了 5.3%。

礼来公司已向 40 多个国家的监管机构提交了 orforglipron 的上市申请，并计划于今年晚些时候向FDA提交用于治疗 2 型糖尿病的上市申请。

预计最早可能在2026年第二季度上市，礼来已经为其全面商业分销做好了准备，并且正在与药品福利管理机构洽谈以确保医保覆盖。届时将与诺和诺德的口服版司美格鲁肽（首个口服减肥GLP-1药物）展开竞争，该药物已于1月份在美国上市。

专利保护

保护 orforglipron 的核心专利家族为PCT/JP2017/034620，保护化合物通式、具体化合物、合成中间体、合成方法或其治疗用途，在中美欧均有授权专利，预计到期日为2037年或更晚。

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