美国是CAR-T技术的起源地，也是各大制药企业进行专利纷争的主战场。涉及CAR-T发明的美国专利的相关纠纷，对于我们了解关于CAR-T发明的创造性问题也很有借鉴意义。
第二个故事 现有技术是否给出了“结合”的启示？
案件概况
涉案专利为US7446190B2（以下简称190专利），申请日为2003年5月28日，利用美国临时申请US 60/383872的优先权。发明名称为“Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors”（编码嵌合T细胞受体的核酸）。
在历时多年的审查后，190专利终于在2008年11月4日获得了授权。授权时该专利的专利权人为Sloan-Kettering Institute for Cancer Research（以下简称SK）。SK之后将190专利许可给了Juno公司。
让我们先来看看这个190专利的权利要求1：
A nucleic acid polymer encoding a chimeric T cell receptor, said chimeric T cell receptor comprising
a zeta chain portion comprising the intracellular domain of human CD3 ζ chain,
a costimulatory signaling region, and
a binding element that specifically interacts with a selected target, wherein the costimulatory signaling region comprises the amino acid sequence encoded by SEQ ID NO:6.
权利要求1限定了嵌合T细胞受体（TCR），其包括人CD3ζ的胞内域、共刺激信号域（例如CD28）和特异性地与特定靶点相互作用的结合域，并限定了共刺激信号域的氨基酸序列。权利要求11限定了特定靶点为CD19。
190专利中对其保护的TCR进行了图示。下图中的P28Z就在190专利中被指明是该专利保护的TCR。
190专利在说明书中声称发明点在于实现了“T细胞能够重复地进行抗原依赖的刺激和表达”。
可见190专利保护的TCR结构涵盖了包括CD28和CD3ζ的所有嵌合抗原受体的多核苷酸，而这是CAR-T领域最为常见的跨膜结构。因此，CAR-T领域的各位大大小小的玩家都很容易被绕进190专利的保护范围内。
例如，Kite公司在2015年8月向PTAB提出了关于190专利的IPR申请。关于190专利的无效请求战役打响了。
IPR纷争
IPR申请
双方复审程序Inter Partes Review（IPR）是AIA颁布（2012年9月16日）后提出的授权后审查程序。在IPR程序中，任何第三方可以就争议专利的现有技术，对争议专利提出其不符合35 U.S.C. 102或35 U.S.C. 103的无效理由。
Kite公司的证据和理由
Kite公司找到了三篇现有技术来证明190专利的权利要求1是显而易见的，不具备创造性。
Krause文献：其涉及一种特异性于GD2的嵌合CD28构建体3G6-CD28。3G6-CD28在特异性识别肿瘤细胞表面的GD2抗原时产生CD28信号，但是3G6-CD28不包含CD3ζ。因此Krause文献仅涉及CD28调节的共刺激信号。
Finney文献：其涉及一个嵌合受体，该嵌合受体的胞内序列包括CD28的信号域，以及与其串联的来自TCR复合物ζ链的信号域。该嵌合受体能同时介导特异性于单个胞外识别引起的初级信号和次级信号。
Aruffo文献：其涉及克隆人CD28的cDNA序列，并提供了cDNA序列的具体核苷酸序列。
Kite公司认为本领域技术人员有动机把Krause文献、Finney文献和Aruffo文献的内容结合起来。Kite公司的理由主要有以下三点：
1、在Krause文献的嵌合CD28构建体3G6-CD28的基础上，增加Finney文献提及的ζ链的信号域；
2、在Finney文献的嵌合受体的基础上，将其中的CD28的信号域替换为Krause文献中的CD28区域（其序列如Aruffo文献中的记载所示）；
3、为了优化Finney文献的嵌合受体，常规选择就是进一步结合Krause文献和Aruffo文献中的内容。
SK的反驳意见
SK认为，Kite公司提出的上述三点理由比较牵强。Kite公司并没有给出充足的理由证明本领域技术人员有动机结合上述三篇现有技术，更没有给出充足的理由证明本领域技术人员能够预期这样的结合能够达到所预期的成功的效果。
PTAB的意见
PTAB对Kite公司的上述三点理由逐一进行了反驳：
1、仅有Finney文献提及了使用双重信号的TCR的优点，Krause文献并没有涉及这一问题。Kite公司也并没有给出理由说明为什么本领域技术人员要用Krause文献中的CD28序列而不是Finney文献中的CD28序列。
2、Krause文献中的CD28序列比Finney文献中的CD28序列的长度要长，尽管Kite公司认为“更长”的CD28序列更有利（例如提高T细胞中IL2的表达量），然而，一方面，Finney文献中不同嵌合受体的表现是由多因素决定的，并不能被单一地认为仅受CD28长度的影响。
另一方面，现有技术只能提供长度更长的CD28序列效果更劣的“反向教导”。Krause文献中的CD28序列具有更长的胞外结构域，包括MYPPPY和LDN基序。而MYPPPY基序会增加额外的CD28配体的结合位点。换言之，更长的CD28序列反而有更大的可能导致TCR与抗原的“脱靶”，从而产生一定的安全风险。
3、Kite公司的第三条理由以第二条理由为前提，没有本质上的差异。在Finney文献并没有教导CD28序列的长短影响嵌合受体信号传导的情况下，Kite公司的第三条理由也难以成立。
综上所述，PTAB认为190专利的权利要求1具备创造性。并且最终PTAB认为190专利有效。
190专利后续争议
Kite公司对PTAB维持专利权有效的判决并不满意，继而向法院提出了诉讼请求。
而由于Kite公司所拥有的CAR-T疗法KTE-C19的嵌合抗原受体的核苷酸序列被Juno公司认为落入190专利的保护范围内，Juno公司和SK也向Kite公司提起了侵权诉讼。
因此作为双方争议焦点190专利将持续处于争议状态中。
TiPLaber说
第二个故事的启示
190专利在IPR阶段的争议焦点在于Kite公司认为基于其提供的三篇现有技术，本领域技术人员有动机把它们结合起来从而得到190专利权利要求1的技术方案。而专利权人和PTAB则认为并不存在这样的动机。
PTAB对本领域技术人员是否有动机结合现有技术进行了较为详细地解释。TiPLab磨杵君认为，其解释的关键点在于利用现有技术本身记载的内容和优先权日当时的技术发展水平，对各个技术特征“组合”或者“替换”的可能性进行评估。如果现有技术并没有提供直接或暗示可以将CAR中的各个组件（190专利中主要指特定的CD28序列）进行组合或替换，甚至还给出了相反的技术教导（teach away），则即使该组件确实被记载在其他现有技术中，本领域技术人员还是没有动机去将它们结合到一起。
CAR的结构，尤其是非靶向部分以外的结构实则大同小异。第二个故事针对CAR共刺激信号域改造的创造性判断给出了一个值得参考的示例。但是技术更新日新月异，中美法律实践也在不断变化，准确评估CAR -T相关专利申请的可专利性还需要得到专业人员的支持。
*以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。