治疗罕见自身炎症性疾病的canakinumab
Canakinumab是一种人抗白介素-1β单克隆抗体，属于IgG1/κ同种型亚类。由诺华(Novartis)开发而成。
白介素-1β(IL-1β)可调节炎症免疫反应，过度活化的IL-1β会导致免疫系统疾病。而canakinumab能够与IL-1β结合，阻断其与IL-1β受体的相互作用，中和它的活性，从而抑制IL-1β介导的炎症，因此可用于治疗多种与炎症相关的疾病。
自2009年首次获批以来，canakinumab已批准的适应症均为罕见自身炎症性疾病，包括：Cryopyrin蛋白相关性周期综合征(CAPS，包含Muckle-Wells综合征 MWS 和家族性寒冷自身炎症综合征 FCAS)、系统性青少年特发性关节炎(SJIA)、肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白D综合征(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)和家族性地中海热(FMF)。Ilaris®是首个也是唯一一个由 FDA 批准的针对 TRAPS、HIDS/MKD 和 FMF 疾病患者的治疗药物。
此外，Novartis进行了进一步的临床研究，表明canakinumab在一定程度上能够降低心血管疾病风险，同时证实了以炎症为靶点治疗癌症的可行性。
围绕canakinumab的专利申请
活性成分专利家族
2001年8月，Novartis递交了涉及人白介素-1β结合分子的PCT专利申请PCT/EP2001/009588。
PCT/EP2001/009588进入美国的授权专利为US7446175B2，权利要求1和权利要求2涉及一种分离的IL-1β结合分子，分别限定了其重链可变区和轻链可变区序列，权利要求4限定了其CDR序列。经过序列比对，其保护范围涵盖canakinumab。
在US7446175B2的基础上，Novartis递交了多个分案申请，其中：
分案US7993878B2涉及一种编码IL-1β结合分子或抗原结合片段的多核苷酸，限定了IL-1β结合分子或抗原结合片段的多组序列；
另一个分案US8273350B2涉及一种分离的IL-1β抗体或其抗原结合片段，限定了其可变区或CDR序列。
治疗用途专利家族
围绕治疗用途，Novartis拥有多个专利家族。其中PCT/US2006/041479和PCT/EP2008/056520这两个大家族主要涉及治疗自身性炎症免疫病，并涵盖了FDA已经批准的适应症。
PCT/US2006/041479专利家族
2006年10月，Novartis递交了涉及IL-1β化合物针对自身炎症综合征治疗用途的PCT专利申请PCT/US2006/041479。
PCT/US2006/041479进入美国国家阶段已经获得授权，授权公告号为US8105587B2，其权利要求1保护一种治疗全身型幼年特发性关节炎的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的 IL-1β 抗体，限定了抗体的可变区或CDR序列；
在US8105587B2的基础上，Novartis提交了多个分案及延续案，分别涉及使用IL-1β抗体治疗Muckle-Wells 综合征(MWS)、新生儿发病的多系统炎症综合征(NOMID)或家族性寒冷自身炎症综合征(FCAS)、家族性地中海热综合症、自身性炎症综合征的方法；
PCT/US2006/041479进入中国国家阶段的专利申请CN101291693B已获得授权。
CN101291693B的权利要求1涉及使用IL-1β结合抗体在治疗一些自身炎症综合征的方法，并限定了IL-1β结合抗体或其片段的CDR序列。
PCT/EP2008/056520家族
PCT/EP2008/056520由Novartis于2008年递交。
PCT/EP2008/056520进入美国的授权专利为US8282922B2，其权利要求1涉及使用人IL-1β结合抗体治疗自身炎症综合征的方法，包括肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白 D 综合征(HIDS)、 Schnizler 综合征、贝赛特氏症、荨麻疹性血管炎和成人斯蒂尔病(AOSD)，并限定了抗体的序列和给药方案。
以US8282922B2为母案，Novartis递交了多个分案或延续案申请，包括治疗痛风和痛风性关节炎、血管疾病、自发性炎症综合征、川崎病、晶体性关节炎等疾病的治疗方法。
制剂专利家族
2009年9月，Novartis递交了涉及canakinumab制剂的PCT专利申请PCT/EP2009/066675。
PCT/EP2009/066675进入美国的授权专利为US8623367B2，其权利要求1涉及一种包含IL-1β抗体、甘露醇、组氨酸缓冲液和的聚山梨酸酯-80的制剂，并限定了IL-1β抗体的序列，涵盖FDA批准的一种制剂配方。
探索canakinumab在心血管疾病和肺癌治疗上的应用
Novartis在2011年3月开始研究其对炎症性心血管疾病的治疗效果，以进一步开发Ilaris®的新适应症，研究代号为CANTOS(Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study)。研究表明canakinumab在不影响血脂水平的情况下减少炎症，可能降低有心脏病发作和炎症性动脉粥样硬化病史的人的心脏病发作、中风和心血管死亡的风险。
Ilaris®是第一个也是唯一的研究药物，表明选择性靶向炎症在一定程度上能够降低心血管疾病风险。
同时，在一项安全性分析中，该公司发现，在测试的三种剂量的canakinumab中，最高剂量的患者肺癌死亡率降低了77% ，肺癌诊断率降低了67%。这进一步证实了以炎症为靶点治疗和预防癌症的可行性。由于这些发现，Novartis公司已经启动了canakinumab针对肺癌的III 期研究，初步分析的数据预计将在2021年公布。
相关专利家族
根据以上研究，Novartis申请了相关的专利家族，其中PCT/US2012/057444家族主要涉及针对心脑血管疾病的防治， PCT/US2013/070042家族主要涉及针对外周动脉疾病的治疗，而PCT/IB2018/053096家族主要涉及针对癌症的治疗。
PCT/US2012/057444家族
2011年9月，Novartis递交了涉及IL-1β结合抗体或其功能片段针对心脑血管疾病预防和治疗用途的PCT专利PCT/US2012/057444。
PCT/US2012/057444目前已获得授权的美国专利为US9683038B2，其权利要求1保护使用IL-1β结合抗体或功能片段降低先前患有心肌梗塞的患者中经历心血管事件或脑血管事件的风险的方法，并限定了给药方案。
US9683038B2d的延续申请US20170275358A1涉及使用IL-1β结合抗体或功能片段预防或降低患有心血管疾病的患者中经历复发性心血管事件或脑血管事件的风险的方法。
PCT/US2013/070042家族
2013年11月，Novartis同一天递交了涉及治疗或减轻外周动脉疾病（PAD）症状方法的国际申请PCT/US2013/070042。
进入美国国家阶段的授权专利为US10000565B2，其权利要求1涉及IL-1β结合抗体或其功能片段用于治疗或减轻受试者中外周动脉疾病（PAD）症状的方法。
延续申请US20180258166A1涉及一种治疗或缓解患者外周动脉疾病（PAD）症状的方法，范围不同于母案。
PCT/IB2018/053096家族
2018年5月，Novartis同一天递交了涉及使用IL-1β结合抗体治疗具有至少部分炎性基础的癌症的方法的国际申请PCT/IB2018/053096和美国专利申请US20190048072A1。
上述提到的这些治疗用途专利家族包含多个分案与延续申请，涉及多种可能的适应症和给药方案，并且通常家族中有一个专利申请处于审查状态，这也代表着这些家族的成员还可以不断壮大。
随着后续研发的进行，预期canakinumab将会有更多适应症获得上市批准，Novartis花费大量成本保护的这些治疗用途专利家族可帮助其延长产品的生命周期，巩固其竞争优势。
结语
Canakinumab是一种能够与炎症相关的IL-1β结合的抗体，在首次获批之后，Novartis不断挖掘其在炎症相关疾病的治疗应用，先推出小适应症，再切入大适应症，这种开发策略能够进一步拓展抗体药物市场，提高其规避风险的能力。在研发的同时，针对这些相关适应症提前构建产品在治疗用途方面的专利保护，从而延长药物专利有效期，为后续市场提供保障，获得更多收益。
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