在抗体类专利中，CDR序列真是限定抗体的一把好手，广泛地存在于各种权利要求中。CDR在很大程度上起到了限定抗体抗原结合活性的作用，并且限定6个CDR区域氨基酸序列的抗体的保护范围要大于直接限定轻链重链的氨基酸序列，因此深受申请人的喜爱。那么抗体类专利CDR序列相关的修改需要注意哪些呢？
这次TiPLab磨杵君列举的是一个堪称反面教材的故事，由于违反了修改超范围的规定，申请人在提出复审请求后，最终仍然得到了维持驳回这样悲催的结果。
第九个故事 杜克大学 VS. 专利复审委员会
这个专利申请的名称为“抗CD19抗体及其在肿瘤学中的应用”（申请号为CN200680012552.8）。
原审部门认为权利要求1-44的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第三十三条的规定。其中被驳回的权利要求1为：
- 一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体中的单克隆嵌合人或人源化抗CD19抗体，所述抗体包含：与SEQ ID NO：2的氨基酸33-37具有至少90％同一性的序列、与SEQ ID NO：2的氨基酸51-68具有至少90％同一性的序列和与SEQ ID NO：2的氨基酸101-115具有至少90％同一性的序列，以及与SEQ ID NO：16的氨基酸43-58具有至少85％同一性的序列、与SEQ ID NO：16的氨基酸74-80具有至少85％同一性的序列和与SEQ ID NO：16的氨基酸113-121具有至少85％同一性的序列，或与SEQ ID NO：4的氨基酸33-37具有至少90％同一性的序列、与SEQ ID NO：4的氨基酸51-68具有至少90％同一性的序列和与SEQ ID NO：4的氨基酸101-114具有至少90％同一性的序列，以及与SEQ ID NO：18的氨基酸44-58具有至少85％同一性的序列、与SEQ ID NO：18的氨基酸74-80具有至少85％同一性的序列和与SEQ ID NO：18的氨基酸113-121具有至少85％同一性的序列，所述抗体(a)是IgG1或IgG3人同种型，或(b)介导人抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)。
原审部门认为被驳回的权利要求1中的限定了抗体HB12a的轻链CDR1-3的序列信息（即上段中突出显示的部分），然而原申请文件中没有关于抗体HB12a的轻链CDR1-3的序列的任何信息，同时本领域技术人员也无法确定抗体HB12a的轻链CDR1-3的起点或突出显示CDR区等类似信息。因此权利要求1的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围。
申请人不服驳回决定提出复审请求且没有修改权利要求，申请人认为，确定抗体的VH和VL区内的CDR序列是本领域技术人员熟知的现有技术，如利用Kabat编号系统这一现有技术就能确定CDR序列，并提供了一些证据。同时申请人认为尽管说明书附图不太清楚但是还是看得出CDR的位置。
在原审部门进行前置审查坚持驳回的决定后，复审委组成合议组进行了审理，合议组认为，申请人提供的证据本身也没有记载本专利申请SEQ ID NO:16、18的CDR序列，而说明书附图7B（如下图所示）显示的CDR两侧的框架区序列也与申请人提供的证据存在很多差别，申请人所声称的“附图标记了每个CDR的结尾”也毫无痕迹，因此仍然认为本领域技术人员不能根据原申请文件的记载和证据就能直接、毫无疑义地确定CDR区域的起点和终点。并且，原申请文件虽然记载了抗体HB12a轻链Vk的氨基酸序列如SEQ ID NO：16所示，但是原始说明书和权利要求书中并没有明确地记载抗体HB12a的轻链CDR1-3的确切序列信息，例如其具体序列或在全序列中的位置。此外，尽管申请人提供的证据2中提供了很对确定CDR区的原则，但是证据2没有说明这些原则中哪些是需要优先考虑的，哪些是可以不考虑的，在这种情况下，本领域技术人员也无法预见针对本专利申请的CD19抗体应该选择哪些原则来确定CDR区。综上，认为权利要求1的修改不符合专利法第三十三条的规定，维持了驳回决定。
这个案例说明，CDR区域的氨基酸序列既然作为限定抗体的重要的技术特征，在撰写抗体类专利申请的文件时，应该至少在说明书中说明CDR区域在轻链或重链中的起讫位置，如“重链蛋白可变区中CDR1域的氨基酸酸序列为SEQ ID No. XX中的第XX位至第XX位”，以防止将来在说明CDR区的具体情况时缺乏有力的依据。同时，说明书附图的信息也应清楚完整，清晰地注明需要表达的所有必要信息，因为专利法三十三条“超出范围”的对象包括了说明书附图。这个案例虽然简单，但是TiPLab磨杵君认为，它为我们敲响了警钟，不要为了克服某些问题而进行毫无依据、超范围的修改，从而带来新的修改超范围的问题，最终反倒失去了授权的可能，白白地公开自己的技术方案为社会公众做贡献。而CDR区作为抗体至关重要的组成部分，应该在申请文件中予以相应地说明。同理，撰写申请文件时应该尽量有一定的预见性，即将为了克服后期实质审查甚至复审无效阶段可能遇到的问题所需要进行修改的依据也合理地写在其中。这样就能够做到心里有底，不会顾此失彼。TiPLab磨杵君发自肺腑地觉得，这样的要求确实比较高，但是还是要去努力而尽量接近。
通过以上的七篇短文，TiPLab磨杵君深刻地认识到了抗体类专利的法律问题的复杂性，不知诸位是否也有同感。TiPLab磨杵君在这些短文中也只做一些比较浅显的思考，仅希望起到抛砖引玉的作用。作为生物医药专利的突出主力的抗体类专利，在今后的实践中必然还会产生更多的典型的法律问题，TiPLab磨杵君也将密切关注，届时进行研究探讨。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。