Skyhawk致力于开发改变 RNA 表达的小分子疗法，用于治疗罕见病、神经系统疾病和主要类型的癌症。Skyhawk 已经与多家药企达成了合作，包括：Sanofi、Merck、Biogen、Ipsen、BMS和 Vertex等，为其平台发展提供了动力。

目前，26% 的人类蛋白质被认为与疾病相关，而只有 3% 的人类蛋白质可以使用传统的蛋白质靶向方法进行治疗，大约85%到90%的蛋白质靶点无法成药。Skyhawk 的小分子可以通过作用于蛋白质上游的 RNA，通过降低或增加 RNA 水平，改变蛋白质的功能来发挥作用。

Skyhawk 平台将四类不同且互补的数据集整合到机器学习模型中，加速针对一系列靶标的 RNA 小分子候选药物的开发。

• SKYSTAR：靶点评估系统，整合了公共和专有的生物信息学、结构生物学和计算生物学数据集，以优先筛选高价值的 RNA 靶点。

• SKYLIBRARY：定制的、快速扩展的 RNA 靶向化合物库。

• SKYSEQ：多重筛选系统，可同时测试多种 RNA 基序中的数十个靶点，以识别针对特定疾病靶点的选择性化合物。

• SKYAI：机器学习工具，整合了来自 SKYSTAR、医学化学、动物研究、毒理数据和临床项目的数据。

联合创始人兼研发主管Sergey Paushkin博士在发现和开发靶向 RNA 的小分子方面拥有 20 多年的经验，其中包括首个获批用于调节 RNA 剪接的小分子 Evrysdi（risdiplam），用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。

2023年Nature Biotechnology的一篇文章报道了靶向RNA的小分子药物的研发动向，并指出这是一个充满潜力但尚未取得全面成功的新兴领域（doi：10.1038/s41587-023-01790-z）。

过去几十年来一直认为 RNA 极性过强难以与小分子结合，近年来随着对 RNA 更深入的理解，已明确其含有小分子能够结合的结构。RNA 靶向小分子领域正日益受到关注，相关的合作与融资活动也愈加活跃。

理论上，RNA 生命周期的各个阶段都可以作为小分子药物的靶点。目前，许多公司将研发重点集中在前体 mRNA（pre-mRNA）。

在 PTC Therapeutics 与罗氏联合开发的 Evrysdi 取得成功之后，开辟了通过靶向剪接来调控基因表达的全新策略。Evrysdi 的作用机制是与pre-mRNA–snRNP复合物结合，从而驱动 SMN2 基因中缺失的外显子7的剪接与表达，具体来说，Evrysdi 充当分子胶，能够稳定 SMN2 mRNA 外显子7的 5′ 剪接位点与 U1 snRNP 之间的相互作用，从而增强剪接。

另一种剪接策略是将伪外显子（pseudoexons）或毒性外显子（poison exons）插入到 mRNA 中。这些序列通常位于内含子内，并编码提前终止密码子，如果以某种方式被剪接进入编码区，就会触发无义介导的降解通路来降解该 mRNA。

如今，制药公司通常会使用机器学习来迭代筛选化合物，提取能够提高与RNA和RNA复合物结合的共同化学特征。随后，将具有这些特征的化合物加入化合物库，并移除不具备这些特征的化合物。

根据文章中的报道，Skyhawk使用基于细胞的分析方法筛选化合物，以读取他们想要的剪接结果，然后利用结构生物学工具可视化药物-RNA 相互作用，从而优化化合物的活性、效力和其他特性。接着，他们尝试明确作用机制并评估特异性（通过 RNA 测序来识别被改变的转录本，或结合蛋白质组学），并进一步优化先导化合物的类药性质，然后再通过动物实验以评估疗效和安全性。

Skyhawk的专利家族主要都是涉及调节（特定）基因表达的小分子RNA剪接调节剂，例如作用于前mRNA，以预防或诱导前mRNA分子中的剪接事件。权利要求中主要是限定化合物的马库什通式结构或其用途，用途特征的限定通常比较宽泛，比如：治疗某一类疾病或调节某种过程。

• 其中，PCT/US2018/045282家族的已授权专利中，活性成分专利均保护化合物的马库什通式。用途专利US11021708B2涉及通过将药物与前mRNA或包含前mRNA的细胞接触来调节前mRNA在剪接位点序列处剪接的方法。用途专利US11091475B2涉及使用一类化合物治疗脑或CNS系统的癌症。

另外，Skyhawk还有专利涉及用于筛选和鉴定剪接调节剂的方法，主要限定方法步骤。

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