2011年，Zealand Pharma 将 survodutide 授权给勃林格殷格翰，勃林格殷格翰全权负责其全球范围内的开发和商业化。

结构特征：

• 由 29 个氨基酸组成的肽，其序列与内源性人 GLP-1 和胰高血糖素具有同源性，但存在一些修饰；

• 与 GLP-1 相比，这些修饰包括 12 个氨基酸的替换：其中，第二位的丙氨酸被 1-氨基-环丁烷羧酸取代（抗蛋白酶降解）；

• 在第 24 位赖氨酸上引入脂肪酸侧链，通过isoGlu 和 GSGSGG 柔性肽间隔臂连接一个 C18脂肪二酸，旨在延长末端循环半衰期；

• 该肽的 C 端进行了酰胺化，提高对羧肽酶的抗性。

机制：

Survodutide 是一种长效 glucagon/GLP-1 双受体激动剂，其中 GLP-1 受体激动作用可降低食欲并增加饱腹感，而其胰高血糖素受体激动作用可直接作用于肝脏，从而减少肝脏脂肪、调节代谢功能、消除炎症并改善纤维化。

给药方式：

每周一次皮下注射（SC），肥胖 0.6 mg、2.4 mg、3.6 mg、4.8 mg 等；MASH最高到 6.0 mg。

临床进展：

肥胖： Phase 3 SYNCHRONIZE-1顶线数据已公布，另外还有5项针对不同亚群的SYNCHRONIZE研究，包括合并T2D、MASH或心血管疾病的人群以及日本/中国人群。

MASH： 已完成 Phase 2 并进入 Phase 3 LIVERAGE 和 LIVERAGE-Cirrhosis试验，旨在评估 survodutide 在患有 MASH 合并 2 期或 3 期纤维化的成人患者以及代偿性 MASH 肝硬化（纤维化 4 期）患者中的疗效和安全性。

监管进展：

survodutide用于治疗伴有纤维化的 MASH已获得多个监管机构认可，包括：FDA 的快速通道资格认定和突破性疗法资格认定、EMA 授予的优先药物（PRIME）计划资格、NMPA的突破性疗法认定和台湾食品药物管理署的突破性疗法认定。

MASH 疗效：

48 周：MASH改善且纤维化未恶化的比例在2.4 mg、4.8 mg和6.0 mg组分别为47%、62%和43%，安慰剂组为14%。

肥胖疗效：

在不伴有T2D人群中，76周平均减重最高达 16.6%，而安慰剂组为 3.2%，体重减轻主要由脂肪组织减少所致，瘦体重占比较小。在一项关键的次要终点中，76 周后腰围（与内脏脂肪和心血管代谢风险密切相关的临床指标）显著降低。

这些结果显示 survodutide 有望成为首个胰高血糖素/GLP-1 双重激动剂，为超过10亿肥胖和MASH患者提供帮助。其中，肥胖人群中多达三分之一会发展为MASH，其特征为炎症和肝损伤。

Survodutide的减重幅度与Wegovy相当但不及Zepbound，虽然其减重优势不明显，但是其具有保持瘦体重并在MASH中的应用潜力是其核心优势。

安全性：

总体安全性特征与 GLP-1 类药物相符，胃肠道不良反应最常见，均为轻度至中度，未观察到 GLP-1 类药物预期之外的其他新的安全性问题。

专利保护：

• 核心物质专利家族PCT/EP2014/072293：到2034年前后，已有多个成员获得授权，涵盖 survodutide 的具体多肽结构及相关类似物。

• MASH/NASH用途家族PCT/EP2021/060532：到2041年前后，已有多个成员获得授权，涵盖代谢性肝病适应症。

• 给药方案家族PCT/EP2022/071281：到2042年前后，目前主要处于审查阶段。

• MASH肝硬化/代偿性肝硬化等具体用途家族PCT/EP2025/065300：到2045年前后，围绕 LIVERAGE / LIVERAGE-Cirrhosis 等临床开发方向的后续强化保护。

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