自1958年佛朗西斯·克里克提出中心法则以来，人们对遗传信息在生物大分子之间的传递的顺序逐渐有了更清晰的认知，整个过程可以简单描述为“DNA→RNA→蛋白质”。作为遗传信息从DNA→蛋白质传递流程中重要的衔接物质，已有多款核酸药物依赖RNA的关键作用进行产品设计，比如早期获批的ASO、siRNA，通过作用于“RNA→蛋白质”翻译过程的起始物质mRNA发挥治疗作用。此外，新冠疫情背景下获批的两款mRNA疫苗，也依赖于起始物质mRNA能够实现抗原表达而开发设计。在众多在研的核酸药物中，同样聚焦在改善“RNA→蛋白质”翻译过程的tRNA疗法，近年来也再次引来了大众的关注。

“RNA→蛋白质”的翻译过程，需要完成将复杂的核苷酸排列组合在一个步骤中收敛转换为有限的几种氨基酸类型，而生命体将这个复杂的解码任务，精妙的设计在tRNA这把解码钥匙中。简单来说，tRNA帮助完成了将mRNA上的密码子解码成对应的氨基酸的工作。因而，在核糖体中发挥作用的成熟tRNA，在结构上含有3个反义密码子和5’末端缀合的氨基酸（图1：L型结构的tRNA，具有与mRNA上密码子互补的反密码子，携带3’末端缀合相应的氨基酸，在核糖体中将密码子转换为对应的氨基酸）。

在进入到核糖体中执行解码任务之前，这把解码钥匙也经历了许多加工步骤（图2），例如3’和5’切割、内含子剪切、3’末端CCA添加、核苷酸修饰以及在同源氨酰tRNA合成酶（Aminoacyl-tRNA synthetase，AARS）的作用下完成对应氨基酸的缀合。

整个精密的翻译过程，包括tRNA成熟前的加工步骤，任何一个环节存在纰漏，都有可能引入致病风险。对于“RNA→蛋白质”的翻译过程而言，核心组件中无论是“解码钥匙出现问题”或是“密码错误”都可以通过tRNA疗法尝试解决（图3）。

对于“解码钥匙”引发的问题，尽管出现问题的可能是tRNA加工过程中的任何一个环节，但由于最终参与翻译工作的核心组件是钥匙本身，因此也可以通过补充能够正常发挥解码功能的tRNA实现相关治疗作用。而“密码错误”的问题中（例如，无义突变：正确的密码子突变为终止密码子，导致翻译提前终止，产生较小蛋白质），领域内主要通过工程化tRNA的策略，从解码钥匙入手矫正密码子层面出现的错误。

从天然tRNA被首次分离鉴定，到工程化tRNA首次尝试用于矫正无义突变造成的蛋白功能缺失的问题，越来越多科研人员加入tRNA疗法的赛道，伴随着近几年核酸药物的蓬勃发展，tRNA无非为基因治疗增加了更多的可能性。那么在这个阶段，技术研究所对应的专利风险以及专利保护层面有什么需要特殊关注的吗？我们将在本系列文章中，与各位讨论分享TiPLab在“工程化tRNA疗法”研究中的一些感悟。

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