Solengepras（研发代号CVN424）是一种可进入脑内的选择性GPR6反向激动剂，分子式为C₂₄H₂₉F₂N₅O₃。其结构以四氢吡啶并吡嗪为核心，连接含2,4-二氟苯氧基的哌啶基团及R构型四氢呋喃-3-基氨基，并含N-乙酰基。

GPR6是一种具有组成性活性的孤儿G蛋白偶联受体，主要表达于纹状体间接通路的中型棘状神经元，即使没有激动剂结合，也能产生基础信号。Solengepras通过反向激动作用降低GPR6的基础活性及其介导的cAMP信号，旨在调节过度活跃的间接通路、改善运动控制。该药不直接作用于多巴胺受体，为帕金森病症状治疗提供了非多巴胺机制的治疗路径。

ARISE是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，评估Solengepras作为辅助治疗，用于接受左旋多巴等治疗后仍出现运动波动的帕金森病患者。研究共纳入341名患者，分别接受每日一次75 mg、150 mg Solengepras或安慰剂，治疗12周。

150 mg组达到主要终点：第12周平均每日OFF时间（症状重新出现或加重的时段）较安慰剂减少0.61小时。在关键次要终点上，每日无困扰性异动症的ON时间（运动症状得到控制，且无影响日常活动的异动症的时段）较安慰剂增加0.60小时。

Solengepras的发现、化合物优化及临床候选物确定过程，由Takeda与Cerevance研究人员共同发表论文披露；后续临床开发由Cerevance推进。2016年，Takeda与Lightstone Ventures共同设立Cerevance，并向其提供研发团队、实验室及一组药物项目的许可。

Solengepras相关专利的申请人为Takeda，早期通式化合物家族为PCT/US2014/071543，涉及四氢吡啶并吡嗪类GPR6调节剂通式、盐及药物组合物等。后续家族PCT/US2018/037687则对应solengepras的特定R构型化合物及其盐，并进一步限定对映体纯度，该后续家族在中、美、欧均有授权成员。

两个家族的主要结构差异是四氢呋喃环上手性中心的构型。PCT/US2018/037687的核心发明点是选择特定的R构型化合物，在维持GPR6活性的同时，减弱hERG抑制、扩大安全窗口。实施例中以早期家族实施例149公开的S构型化合物作为Compound A进行比较：两者的cAMP抑制活性相当，而R构型的hERG抑制IC₅₀由505 nM提高至1970 nM，按hERG IC₅₀/GPR6 Kᵢ估算的安全窗口由84扩大至358，约提高4.3倍。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。