英夫利昔单抗(Infliximab，商品名Remicade，在中国被称为类克)。近五年来，类克一直位列畅销药榜单前十名。不过眼下仿制药已经获批，核心专利也遭到了挑战，Remicade能否守住竞争优势实在难说。

最早问世的肿瘤坏死因子抑制剂

首先，让我们通过下面的小档案来认识一下今天的主角—英夫利昔单抗：

那英夫利昔单抗是如何诞生的呢？

早在上世纪90年代，科学家们发现TNF在类风湿性关节炎的治疗中扮演十分重要的角色，于是制造了鼠源抗TNF抗体，不过在人体临床试验中遭受了挫折而不得不终止其研发过程。这时人们意识到是免疫原性的问题，必须想办法对鼠源抗体进行人源化改造。此后，Centocor(1999年被强生收购，2011年更名为Janssen Biotech)和纽约大学的科学家们验证了嵌合抗体cA2(即为英夫利昔单抗)与相应的鼠源抗体相比具有更高的亲和力和意料之外的治疗效果。而当鼠源抗体的免疫原性问题被克服后，接下来的临床试验都很顺利，因此英夫利昔单抗于1998年即首次获批上市。上市后Remicade^®的销售额一路增长，近五年来则一直位列畅销药榜单前十名。

原研药企业采取了一系列围绕Remicade^®的专利保护和市场保护策略来保持Remicade^®的竞争优势，下面我们来一探究竟吧！

Remicade^®在美国的专利保护和市场保护策略

第一梯队专利屏障：“活性成分”的保护

1994年2月，Centocor和纽约大学递交了保护抗体本身的专利申请并获得了授权(US6284471B1)，US6284471B1保护包含人恒定区和非人可变区的结合人TNFα的嵌合抗体，并且限定了可变区的氨基酸序列。US6284471B1一共有6个独立权利要求，分别采用不同的角度和方式对结合人TNFα的抗体或多肽本身进行了保护。该专利于1995年前递交，2001年才获得授权，加上17年后的到期日为2018年9月4日。US6284471B1是保护活性成分最重要的一篇专利，不过从其权利要求的撰写方式来看，可谓是一枝独秀。这使得US6284471B1成为了阻碍竞争对手上市销售的一大利器。

除了专利保护外，根据BPCIA的规定，Remicade^®还可以获得长达12年的BLA市场独占期保护，不过，鉴于Remicade^®早在1998年就已获批上市销售，其BLA独占期早已失效。

第二梯队专利屏障：“治疗方法/用途”的保护

“治疗方法”保护网通常针对不同的适应症、给药方法和给药剂量等，竞争对手可以通过一些规避设计或专利挑战来越过这些障碍。

1994年，Centocor和纽约大学一共递交了三个治疗方法相关的专利申请并陆续获得了授权。其中US5656272A保护使用抗TNF嵌合抗体治疗克罗恩病的方法，对应FDA批准的第一个适应症：克罗恩病；US5698195A保护使用抗TNF嵌合抗体治疗类风湿性关节炎的方法，对应FDA批准的第二个适应症：类风湿性关节炎；US5919452A则保护使用抗TNF嵌合抗体治疗TNFα介导疾病的方法。不过这三个专利都已经于2014年到期。

2002年，Centocor又递交了一个治疗方法专利并获得了授权(US7223396B2)，具体保护使用抗TNFα抗体治疗瘘管性克罗恩病的方法，并限定了给药剂量0.1-50 mg/kg。不过该专利也已经于2016年6月失效。

虽然治疗方法/用途专利都相继失效了，但不代表着竞争对手就可以不用考虑这方面的障碍。市场独占期又给竞争对手设置了另外的障碍。例如，若获得了孤儿药独占期，就可以在7年内阻止竞争对手获得针对同一种适应症的任何上市申请的批准。英夫利昔单抗先后获得了6个孤儿药认证。其中针对小儿溃疡性结肠炎的孤儿药认证保护期直至2018年9月，从而在一定程度上弥补了专利保护方面的不足。此外，对孤儿药而言，FDA会放宽市场准入要求和审批过程，因此可以更快实现上市销售。英夫利昔单抗采取了与利妥昔单抗类似的策略，首先于1995年获得了治疗克罗恩病的孤儿药认证，而后于1998年就首次获得了FDA的批准。也就是说，英夫利昔单抗自1990研发伊始至首次上市销售仅用了8年时间，这也大大降低了研发成本。

我们尝试在下图中总结了Remicade^®在美国的孤儿药认证历史。

第三梯队专利屏障

除了活性成分专利和治疗方法/用途专利，Centocor还申请了些涉及细胞培养和蛋白质纯化过程的外围专利，以缓解核心专利到期的压力。

比如：US6773600B2保护蛋白质的纯化方法，保护范围覆盖不同种类蛋白质的纯化方法，当然也包括抗体，将于2023年6月到期。US7598083B2保护一种用于细胞培养的可溶性组合物，涉及抗体的生产过程，将于2027年2月到期。不过由于涉及抗体生产和纯化过程的细节较难取证，因此对于竞争对手的杀伤力比较有限。

我们尝试在下图中总结了保护Remicade^®的部分美国专利。

Remicade^®在中国的专利保护

根据我们掌握的数据，英夫利昔单抗在中国并没有相应的专利保护。而上述美国专利的两个中国同族专利CN1468308B和CN101980017B保护的是Janssen的另一款靶向TNFα的抗体—Golimumab。

与仿制药企业的角逐未果

Celltrion/Hospira(2015年被辉瑞收购)的英夫利西单抗类似药Inflectra^®已于2016年4月在美国获批上市，并已于2016年11月开始销售。而Janssen与Celltrion/Hospira之间的较量也早已拉开帷幕。

Celltrion/Hospira主动出击

早在Celltrion/Hospira递交生物类似药申请(aBLA)之时，就接连向Janssen发起了主动攻击。2014年3月，Celltrion在美国马萨诸塞州地区法院和纽约南地区法院提起诉讼，而Hospira于2014年8月在纽约南地区法院提起诉讼。都声称原研药厂家的相关专利无效、不可执行或不侵犯其专利权。不过，纽约南地区法院的Crotty法官认为Celltrion/Hospira还没有向FDA递交上市申请，双方之间还没有真正产生争议，因此以时机不成熟为由驳回了此诉讼。而随后Celltrion也自愿撤回了马萨诸塞州地区法院的诉讼。这一回合以Celltrion/Hospira的失败告终。

Janssen的反击

Janssen于2015年3月进行了反击，在马萨诸塞州地区法院对Celltrion/Hospira提起诉讼，诉讼主要涉及两个方面。

一方面，Janssen声称Celltrion/Hospira没有遵守BPCIA的规定。首先，Celltrion/Hospira没有向其提供BPCIA规定的完整的生物类似药上市申请(aBLA)副本及描述制造过程的信息(42 U.S.C. § 262(l)(2))。根据BPCIA的规定，在FDA接受生物类似药申请后20天内，生物类似药企业应当向原研药厂家(RPS)提供：(1)aBLA副本和描述制造过程的信息，以及(2)可以提供RPS要求的其它信息。其次，Celltrion/Hospira过早提供了180天上市通知，即还没有获得上市批准就提供了180天上市通知。BPCIA规定仿制药企业必须在对获批产品进行首次商业推广前至少180天，向RPS发出通知。接到仿制药企业的通知后，RPS可以寻求临时禁令，从而在法院对相关专利纠纷做出决定之前阻止仿制药企业生产或者销售该生物类似药 (42 USC § 262(l)(8))。

另一方面，Janssen声称Celltrion/Hospira递交aBLA的行为侵犯了其六项专利权，包括US6284471、US7223396、US5807715、US7598083、US6900056和US6773600。之后Janssen主动放弃了一些主张，截止到2016年8月，涉案的专利只剩下US6284471和US7598083。

其中，US6284471保护结合人TNFα的嵌合抗体。Celltrion/Hospira随后提供证据证明US6284471属于显而易见性重复授权(obviously double patenting)，而现有的专利权已经到期，因此US6284471也已经失效。2016年8月，地区法院认定US6284471与US6790444属于显而易见性重复授权，而根据联邦法院的判例，后授权先到期的专利可以作为先授权后到期专利的参考专利，鉴于US6790444已经到期，因此US6284471也已失效。2017年1月，Janssen已就该判决结果向联邦巡回法院提起上诉，最终判决结果仍需拭目以待。

US7598083保护一种细胞培养基的组合物。用于制造Inflectra^®的细胞培养基是由第三方供应商HyClone首先在美国制造，然后送到韩国用于抗体生产，最终制造出来的抗体再运回至美国销售。先前HyClone曾经与Centocor合作过，也知悉US7598083中的细胞培养基配方可以促进细胞生产高质量的生物制品，但后来Centocor决定不使用HyClone作为制造Remicade^®的供应商，而现在HyClone却成为了Celltrion/Hospira制造Inflectra^®的供应商。Janssen认为Celltrion/Hospira指导和控制HyClone制造培养基的行为构成了直接侵权。此后，Celltrion/Hospira请求不侵权的判决，但法院在一次口头审理中驳回了该请求。不过Celltrion/Hospira又以说明书描述不充分(35 U.S.C. 112)为由来无效US7598083。不过目前法院对于Janssen是否有权据此获得禁令还未作出判决。

Remicade^®的未来堪忧

作为最早上市的肿瘤坏死因子抑制剂，Remicade^®也是屡屡出现在销售额前十的榜单上。纵使原研药企业采取了各种专利和市场保护策略，但缺乏后期的不断创新，并伴随着仿制药的迅猛攻势，Remicade^®能否守住竞争优势实在是难说。不禁感叹，再耀眼的辉煌总会成为过去。

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