高效联合治疗的Sarclisa^®

2003年Sanofi与Immunogen开始合作开发新型的抗癌抗体。2017年，Immunogen向Sanofi授予了isatuximab（SAR650984）开发和商业化的独家许可。

Sarclisa^®（isatuximab）是一款特异性靶向CD38的单克隆抗体注射剂，美国FDA和欧洲药品管理局授予其治疗多发性骨髓瘤的孤儿药资格。2020年3月2日，美国FDA批准isatuximab与泊马度胺和地塞米松联合（pom-dex），治疗至少接受过两种先前治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的RRMM成人患者，孤儿药市场独占期到2027年3月2日。

FDA的批准基于名为ICARIA-MM的III期临床研究（NCT02990338），研究结果显示，单独使用pom-dex的无进展生存期（PFS）为6.47个月，联合Sarclisa^®治疗后的PFS为11.53个月，延长了约5个月。而在开展另一项名为IKEMA的III期临床研究中（NCT03275285），与单独使用卡非佐米和地塞米松相比，加用Sarclisa^®可显著降低RRMM的进展或死亡的风险。

围绕Sarclisa^®的活性成分专利

2007年10月16日，Sanofi提交了PCT/IB2007/004172专利申请，由此衍生出一系列围绕Sarclisa^®活性成分的专利，我们分别以一件US、CN和EP的授权专利为例，看看在不同地域的授权范围有何异同，这些不同范围的权利要求又分别对竞争者设置了哪些不同的障碍。

该家族中已经授权的美国专利US8153765B2，权利要求1限定抗CD38抗体或其表位结合片段，包含6个CDR序列，其中序列13、15、81为isatuximab的重链CDR，序列16、17、18为产品Isatuximab的轻链CDR。这表示，无论重链轻链可变区是否含有氨基酸突变，只要涵盖上述CDR序列，就会落入该专利权利要求1的保护范围。

另外，说明书中共公开了6种抗CD38的抗体或表位结合片段，其中代号为38SB19的序列完全涵盖了isatuximab的重链和轻链序列。同时权利要求26对38SB19的CDR区单独进行了保护，也就是说，只要涵盖38SB19中的CDR序列，就会落入权利要求26的保护范围内。

2020年4月28日，在产品Sarclisa^®批准的1个月后，Sanofi就该专利向美国USPTO提出了PTE（专利权期限延长）申请，这意味着一旦该申请通过审批，活性成分专利US8153765B2的到期日将晚于2028年6月6日（含PTA 234天）。

同族授权的中国专利CN101616933B，采取了不尽相同的保护策略。权利要求1除涉及抗CD38抗体或表位结合片段序列外，还对表位结合片段的形式进行了限定，即权利要求1进一步限定了表位结合片段的形式为Fab、Fab’和F(ab’）2、scFv或二硫化物连接的Fv片段，除了涵盖经典的IgG抗体形式之外，还可以涵盖不含Fc区的抗体结合片段，以阻止竞争对手利用isatuximab的可变区或CDR片段开发其它类型的抗体或融合蛋白等。

同族授权的欧洲专利EP2076540B1采用了结构+功能的限定方式，权利范围相对较小：

在抗体序列和结构方面：限定了抗体包含至少一个恒定域（例如Fab或scFv的片段并不落在该权利要求的保护范围中）；限定了抗体的轻链和重链可变区序列，相对于限定CDR序列来说，保护范围更窄。

在功能限定方面：限定了抗体通过凋亡、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)和互补依赖的细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞，换句话说，限定了通过Fc的效应结构域实现杀伤功能的抗体，不具备这些功能的抗体则不会落入该权利要求的范围中。

围绕Sarclisa^®的医药用途专利

关于适应症，Sanofi公司于2014年10月31日递交了PCT/US2014/063380的专利申请，涉及一种CD38抗体用于治疗RRMM。

在进入国家阶段后，US与CN的审查员均指出权利要求保护的技术方案是显而易见的，缺乏创造性，最终Sanofi放弃了这两件专利申请。只有在EP（EP3063173B1）获得较窄的权利范围。

其中，最终授权的权利要求1限定了重链可变区（SEQ ID NO：50）、轻链可变区（SEQ ID NO：52）序列以外，增加了功能性限定，除此之外，还限定了患者为先前经过来那度胺和硼替佐米治疗后复发或难治的RRMM和具体的给药方案（每两周给10 mg/kg或20 mg/kg）。

由于现有技术的披露，导致isatuximab治疗RRMM因缺乏创造性而未能授权，因此通过进一步限定具体的序列和/或给药方案等特征来获得授权。

为了加强用途专利的保护力度，对于FDA批准上市的给药方案，Sanofi于2020年1月28日提交了PCT/US2020/015455的专利申请，要求了2019年1月28日临时申请62/797,876的优先权，其权利要求涵盖了FDA批准的联合泊马度胺和地塞米松治疗RRMM的治疗方案，并进一步限定了具体的给药方案，目前仍在审查阶段。

Isatuximab的用途专利的申请日较晚，已公开的现有技术导致其不能获得宽泛的权利，在先申请中公开的现有技术导致其不能获得宽泛的权利，不过如果涉及上市说明书中给药方案的专利申请能够获得权利，也可以做到对竞争对手的“精准”打击。

因此，对于首个推进临床的适应症，通常情况下越早递交用途专利，获得授权越容易，范围也相对宽泛，比如：在活性成分专利申请公开前。如果过晚递交，在先活性成分专利申请的公开可能会导致权利要求缺乏创造性，授权难度提高。

除了专利保护方面，由于该药被授予治疗RRMM的孤儿药资格，其对临床试验的样本量要求较少、上市批准会加快、且可以获得孤儿药市场独占期，这在一定程度上弥补了专利保护方面的不完美，能为isatuximab带来差异化的竞争优势。

从Sarclisa^®看抗体专利（活性成分及医药用途）的保护策略

可见，对抗体药物的原研公司而言，活性成分专利最初想要获得较大的权利范围，除保护靶点或作用机制外，也要考虑竞争对手在不同的侵权场景可能存在的侵权行为，分别对即将进入临床开发的分子进行序列保护，可以包括CDR序列、轻重链可变区序列、轻重链全长序列等，也可以对抗体的形式进行进一步的限定。

在用途专利方面，为了避免在先申请的活性成分专利对于医药用途专利带来的创造性的问题，可以采取在活性成分专利申请公开前递交首个适应症专利申请，且在活性成分专利申请中对于未来即将开发的适应症不进行明确披露，这样既可以获得用途专利的保护，也可以延长产品的生命周期。当然，也可以针对未来产品上市说明书中具体给药方案等递交新的专利家族，构筑涉及面更广的专利壁垒，为竞争者设置更多的障碍。

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