继TNF拮抗剂之后的重磅抗炎药
Stelara® (活性成分：Ustekinumab)是一种全人源IgG1κ单克隆抗体，使用转基因小鼠技术筛选得到。Stelara®能够结合IL-12和IL-23的p40亚基，从而抑制这些细胞因子与细胞表面受体IL-12Rβ1的相互作用。IL-12和IL-23是两种天然存在的蛋白质，可以活化免疫细胞，与一些慢性炎症性疾病密切相关。相比于TNF拮抗剂 (例如：Humira®或Enbrel®)，Stelara®为慢性炎症性疾病的治疗提供了更多的选择。
Stelara®由Centocor (后更名为Janssen Biotech)开发而成，2009年首次获得FDA批准，目前已经获批的适应症有中重度银屑病、银屑病关节炎、中重度克罗恩病以及青少年中重度银屑病。2016年，Stelara®的全球销售额已经达到32.32亿美元。
不过Stelara®早在获批上市前就卷入了AbbVie和Janssen的专利战中，当然最后化险为夷，这才取得了耀眼的销售成绩，这中间到底发生了什么呢？
专利战涉及的专利
在Stelara®获批上市前，AbbVie和Janssen都在进行IL-12抗体的开发，AbbVie使用的是噬菌体展示技术，通过构建一个庞大的人DNA片段库并从中筛选编码结合IL-12的抗体的DNA片段，1999年AbbVie申请了涉及IL-12抗体的临时申请，随后，以该临时申请为优先权，AbbVie递交并获得了两个专利US6914128和US7504485。US6914128和US7504485的说明书相同，都保护结合人IL-12的抗体并仅使用功能性特征对抗体进行限定。比如：US6914128的权利要求29保护：
可见，US6914128的权利要求29保护一种结合人IL-12的抗体，并限定抗体与人IL-12解离的koff速率常数为1×10-2 s-1或更小，而该权利要求对于抗体的结构没有任何限定，是一个保护范围相当宽泛的权利要求。
Janssen率先发起专利战
Janssen在AbbVie之后递交了一个保护IL-12抗体的美国专利申请US10/912994，由于其IL-12抗体的研发过程进展顺利，为了在产品获批之前扫除专利障碍，Janssen向BPAI (Board of Patent Appeals and Interferences)启动了US10/912994与AbbVie的US6914128之间的抵触程序 (Interference proceeding)。Janssen声称，US6914128的部分权利要求因显而易见 (Obviousness)而无效，且不能享有优先权，因此自己才是IL-12抗体的真正的发明人。不过BPAI则判定AbbVie是真正的发明人，这一局AbbVie暂时领先。
AbbVie启动新一轮较量
BPAI的判决结果给AbbVie吃了颗定心丸，紧接着AbbVie就向马萨诸塞州地区法院递交诉讼，声称Stelara®侵犯了US6914128的权利要求29、30、32和64以及US7504485的权利要求11的专利权，Janssen则进行反击，也向哥伦比亚特区地区法院提起诉讼，请求法院重新对BPAI的判决结果进行审查，同时声称US6914128和US7504485无效或自己并不侵权。随后，Janssen的起诉书被传送至马萨诸塞州地区法院，法院决定对双方的争议一并进行裁决。经过裁决，地区法院认为AbbVie的两件专利无效。AbbVie将这一结果上诉至联邦巡回上诉法院，最终联邦巡回上诉法院以说明书的支持问题 (lack of an adequate written description，35 U.S.C. § 112(a) )维持了地区法院的判决。
AbbVie的专利为何被无效？
US6914128的权利要求29对抗体的限定为“all antibodies that bind human IL-12 and dissociate from it with a koff rate constant of 1×10-2 s-1 or less”。说明书中虽然列举了300个满足权利要求限定的抗体，不过这些抗体的序列具有90%的同源性，并且它们都具有VH3类型的重链和Lambda类型的轻链。因此，从抗体结构上说，这些抗体的例子仅包含权利要求保护范围中的一小部分抗体，不能满足说明书对权利要求的支持要求，即权利要求的保护范围过大。US6914128的权利要求30和32分别对koff rate进行了类似的限定：“koff rate to be 1x10-4 s-1 or less” 和 “koff rate to be 1x10-3 s-1 or less”，权利要求64则限定包含权利要求29中抗体的药物组合物。US7504485的权利要求11也是通过与IL-12的结合性质对抗体进行限定。法院认为，US6914128和US7504485没有对抗体的结构特征进行任何描述，而权利要求却试图涵盖每个满足功能性限定的IL-12全人抗体。
另外，Stelara®的重链类型为VH5，轻链类型为Kappa，与AbbVie专利中描述的抗体大约有50%的序列同源性，因此法院认为从AbbVie专利的说明书中列举的抗体种类来看，其权利要求的保护范围并不能涵盖Stelara®。
为了能够支持权利要求的保护范围，AbbVie专利的说明书中应当充分描述足够多样化的代表性抗体。具体来说，说明书中应当描述具有不同结构的抗体，比如说，具有更多种类的序列、不同类型的重链和轻链。因此，单纯功能性限定的权利要求很容易因为说明书的支持问题而面临被无效的风险，尤其是当结构和功能的对应关系很难预测或者说功能性限定的权利要求边界很模糊的情况下。
法院也强调到，只有当建立了合理的结构-功能的对应关系时，功能性限定的权利要求才可以满足说明书的支持问题，而AbbVie专利中并没有这种明确的对应关系，因此这些专利无效。
AbbVie v. Janssen案带来的影响
从AbbVie v. Janssen案可以看到，法院更加强调发明人“真正”发明了什么，因此对于功能性限定的特征，应当描述具有多样性结构并能涵盖权利要求全部范围的代表性例子。自AbbVie v. Janssen案之后，抗体的权利要求如果仅仅使用功能特征进行限定，会更加难以获得授权。
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