微改构重磅药恩格列净
恩格列净是勃林格殷格翰（BI）和礼来联合开发的降糖药，为SGLT2抑制剂家族中的一员。该药是一款以SGLT2抑制剂家族的首创药物达格列净为改构基础，成功突破其专利防线并瓜分糖尿病百亿市场的药物。
在巨大的市场推动下，恩格列净仿制药陆续进入了上市申请阶段，其核心专利毫无疑问会成为仿制药企业挑战的对象，首当其冲的便是恩格列净的化合物专利。
恩格列净化合物专利‘129全部无效
涉案专利是BI公司的CN103450129B（简称‘129专利），涉及一种吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，以及使用该衍生物治疗代谢病症。
早在2017年，国家知识产权局第33101号无效宣告请求审查，已经决定‘129专利的化合物权利要求1-6无效，用途权利要求7-9维持有效。而本次国家知识产权局第46013号无效宣告，是在前述审查基础上，继续请求用途权利要求7-9无效，最终，合议组认为恩格列净‘129专利全部无效。
‘129专利的用途权利要求7-9，均涉及权利要求1-2中任一项的化合物的用途，具体如下：
无效请求人主张
本案无效宣告请求人为国内的5家药企，分别为江苏豪森、四川科伦、江苏万邦、杭州中美和正大天晴。请求人认为证据1（CN1407990A，达格列净活性成分家族相关专利）公开了与‘129专利权利要求7-8用途完全一致的化合物，权利要求7-8制药用途的创造性，完全依赖于其中所使用化合物的创造性。对于权利要求9，证据1公开了结构类似的化合物属于SGLT-2抑制剂的情形下，该权利要求限定的用途对于本领域技术人员而言亦属显而易见。因此，在先决定中权利要求1-6化合物无效的基础上，权利要求7-9相对于证据1不具备《专利法》第22条第3款规定的创造性。
专利权人认为
专利权人认为，对证据1中的化合物采用四氢呋喃基取代甲基获得本专利的化合物是非显而易见的，并且也无法预期得到的化合物具有SGLT-2抑制活性。
此外，专利权人还认为根据其递交的多份反证（反证，是指对无效请求人的主张起否定性作用的证据），能够证明本专利的化合物具有一般的SGLT-2抑制活性，以及比现有技术中显著降低的SGLT-1抑制活性，因此，本专利要求保护的化合物具有预料不到的技术效果。
合议组认为
根据国知局第46013号决定，合议组认为专利权人提交的多份反证，其证明的‘129专利化合物效果的实验数据，或者因为并未优于证据1（SGLT-2的抑制活性），或者因为该效果并不能从原始申请文件公开的信息中得到（SGLT-1显著降低的抑制活性），因此，均不能证明‘129专利具有创造性。
创造性争辩阶段，哪些反证可以被合议组接受？
对于结构上与已知化合物接近的微改构化合物的创造性争辩，通常需要证明其具有预料不到的用途或者效果，可以尝试从以下方面争辩：与已知化合物已知用途不同的用途；对已知化合物某一已知效果有实质性改进或提高；在公知常识中没有明确的或不能由常识推论得到的用途或效果。
针对‘129专利的创造性争辩，专利权人提供了多份反证，以证明‘129专利中的化合物相对于证据1中的化合物（如：实施例12）具有一般的SGLT-2抑制活性，以及显著降低的SGLT-1抑制活性。
可以看出专利权人创造性争辩的观点为：‘129专利中的化合物与现有技术化合物的SGLT-2抑制活性一般，但其对SGLT-1与SGLT-2具有明显不同的选择性优势，与现有技术相比其能显著降低SGLT-1抑制活性的优势。
‘129专利说明书中涉及化合物的技术效果部分，仅记载了：“本发明的目的是要找出新的吡喃糖基取代的苯衍生物，特别是对钠依赖葡萄糖协同转运蛋白SGLT，特别是SGLT-2具有活性”，以及“根据本发明的通式I化合物具有低于1000nM、优选低于200nM的EC50，最优选的通式I化合物具有低于50nM的EC50”。除此之外，本专利说明书并未给出任何针对具体化合物的活性实验数据，更未给出任何涉及SGLT-1抑制活性的实验数据。
所以，本案争辩的焦点是，专利权人提供的多份反证，哪些反证能被合议组接受，且同时能证明预期的创造性效果？
涉及SGLT-2抑制活性的反证，能被合议组接受
基于‘129专利说明书中已经描述性的记载了吡喃糖基取代的苯衍生物具有SGLT-2活性，因此，专利权人提供的涉及化合物SGLT-2抑制活性的反证合议组是接受的。
专利权人递交的反证1，公开了证据1中化合物30n的EC50为0.8nM；递交的反证2，公开了恩格列净的EC50为3.1nM。综合考虑反证1和反证2涉及化合物的EC50活性，合议组认为两份反证的公开时间相差很大，没有证据表明两份反证在同一实验条件下获得。其次，即使认为反证1和反证2的抑制实验是在相同实验条件下获得（未获得证实），假设两篇文献的EC50值可直接比较，本专利的化合物对于SGLT-2抑制活性也是劣于现有技术中的化合物（如证据1的化合物）。
综上，合议组认为虽然反证披露‘129专利涉及的恩格列净具有SGLT-2抑制活性，但是，其并未优于证据1相关化合物的SGLT-2的抑制活性，故不能证明‘129专利相对于证据1具有创造性。
涉及显著降低的SGLT-1抑制活性的反证，不被合议组接受
‘129专利说明书中明确公开：“本发明化合物对钠依赖葡萄糖协同转运蛋白SGLT-1具有抑制效果”。基于说明书披露的内容，本领域技术人员仅能认为，‘129专利化合物具有与现有技术中类似水平的低SGLT-1抑制活性，而无法证明其在申请日时已经获得了与现有技术中普遍水平相比显著降低的SGLT-1抑制活性。
由于我国的发明专利制度采用的是先申请原则，判断专利申请能否授权应以其申请日提交的文件所记载的内容为基础，本案中，专利权人递交的多份反证，证明了‘129专利化合物获得与现有技术相比SGLT-1显著降低的预料不到的技术效果，而该信息是本领域技术人员在阅读原始申请文件后无法获知的内容，由于‘129专利说明书中并未提到任何预料不到的技术效果，更没有相应的实验数据对此证明，因此，上述相应反证不能用于证明根据本专利说明书无法得出的技术效果。
可以看出，专利权人递交的能证明‘129专利化合物具有比现有技术中显著降低的SGLT-1抑制活性的创造性优势的反证，由于未在原始说明书中披露，未被合议组采纳，直接导致了‘129专利权利要求7-9被无效。
微改构结构专利，说明书应当包含体现优势效果的内容
每一款微改构药物都会经历突破首创药物专利防线，同时构建自主知识产权的关键环节。在确定优势结构的过程中，大多数药物化学家会将筛选出的优势结构与原研专利中的某些化合物进行头对头比较，待改构化合物体现明显优势时才会向前推进。
该过程中，能体现优势效果的实验数据或描述均应当在说明书体现，如：活性更高、选择性更好、毒性更低、代谢更稳定、化合物水溶性更好等。
在专利申请的审查阶段或授权后阶段，补充实验数据或反证是以专利申请日递交的文件所记载的内容作为判断基础，在说明书充分涵盖微改构结构的优势效果、试验数据或描述前提下，专利权人在后续面对复审和无效时，提供能证明其专利说明书描述的体现优势的补充实验数据或反证才能被复审委或合议组采纳。
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