#周密的专利布局延长药物专利保护期
对于药物专利保护而言，鉴于其研发阶段的耗时耗资及后期市场销售带来的巨大效益，尽可能地延长其专利保护期几乎是不能回避的命题和选择。
如何延长专利保护期？普遍的做法是在药物核心专利的基础上不断改进，通过后续递交一系列的例如盐型、晶型、制剂、用途等等外围专利不断延长药物的专利生命周期。这其中百健（Biogen）关于一项商品名为Tecfidera的专利布局可以算得上是个经典案例（详情可参见：生物医药专利江湖：Tecfidera）。
2020年2月5日，美国专利复审委员会(PTAB)就迈兰（Mylan）针对Tecfidera的一项重要专利（US8399514B2，以下简称514专利）提出的无效请求做出了裁决，裁决认定迈兰无法证明514专利权利要求1-20的不可专利性，维持514专利权有效。此项裁决对于百健无疑是个重大胜利：Tecfidera作为其最畅销的药物，在2019年带来了44.3亿美元的收入，占公司总收入的30％以上。也因此裁决做出后，百健股价应声上涨18%。
通过此事我们也不难看出，积极主动地进行专利布局构建广泛而周密的保护城防固然是延续专利权的基础前提，而在构筑城防的过程中做好充足的工作从而使得构筑的城防牢固稳定，进而不至于在市场越好越容易成为众矢之的的情况下轻易地被推翻打倒，也是不能不重视的问题。而对于这个问题，通过本次514专利无效案可略窥一斑。
#涉案专利
本案涉及的专利为美国专利US8399514B2，涉及的技术方案为以剂量为480mg/天的富马酸单甲酯（MMF）和/或富马酸二甲酯（DMF）治疗多发硬化症（MS），该专利于2013年5月19日公告授权，并将于2028年到期，专利权人为Biogen Idec MA Inc.。授权的权利要求1如下所示：
A method of treating a subject in need of treatment for multiple sclerosis comprising orally administering to the subject in need thereof a pharmaceutical composition consisting essentially of
a therapeutically effective amount of dimethyl fumarate, monomethyl fumarate, or a combination thereof, and
one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein the therapeutically effective amount of dimethyl fumarate, monomethyl fumarate, or a combination thereof is about 480 mg per day.
#案情概况
在本次无效请求中，请求人（迈兰（Mylan））认为，根据美国专利法35U.S.C.103关于非显而易见性的规定，514专利中授权的权利要求1-20相对于现有技术是显而易见的，并以此为理由请求宣告权利要求1-20无效。
#案情分析
请求人迈兰（Mylan）提交了一系列证据以支持自己的主张，首先：
证据1）:“Schimrigk 2004”公开了“通过口服富马酸酯疗法（Fumaderm®）治疗RRMS，两个阶段分别包括360mg/天和720mg/天的DMF。
请求人基于证据1）认为涉案专利在治疗多发性硬化症（MS）的方法中发现480毫克/天的DMF剂量是在既定有效范围内（即360毫克/天至720毫克/天的剂量）优化DMF剂量的结果。
对此，美国专利复审委员会(PTAB)认为，尽管“在已知过程中发现变量的最佳值通常是显而易见的”（辉瑞公司（Pfizer，Inc.）诉Apotex，Inc.，480 F.3d 1348、1368），然而，为了表明在确定范围内的剂量最优化是显而易见的，现有技术必须教导这样确定的有效范围是已知的。
证据1）披露的Fumaderm不同于涉案权利要求限定的活性成分富马酸二甲酯（DMF），这是因为Fumaderm包含“约44％的MEF盐和仅56％的DMF”，其中MEF表示富马酸单乙酯化合物，具体为三种MEF盐：钙MEF，锌MEF和镁MEF，并且其中每一种都是有效成分。也就是说证据1）披露的是作为一组活性成分的成员的DMF剂量，因此“Schimrigk 2004”没有公开或暗示任何特定DMF单药治疗剂量的有效范围。
请求人进一步提出了以下的理由： 证据2）“Kappos 2006”验证了口服富马酸酯制剂BGOOO12治疗复发缓和多发性硬化症（RRMS）的三种剂量水平：120毫克/天，360毫克/天，720毫克/天，并进一步公开了DMF能够以剂量依赖的方式降低脑部病变。
证据3）WO2006/0037342A2公开了“富马酸酯治疗自身免疫性疾病，例如MS”以及“480至600毫克活性物质，以一至三剂的剂量给予；600至720mg活性物质，以一至三剂的剂量给予；720至840mg活性物质，以一至三剂的剂量给予”。
请求人结合证据2）和3）认为： a.DMF单药疗法是针对MS的有效方法； b.副作用和患者依从性等问题能够提供优化DMF每日剂量的动机； c.360mg/天至720mg/天之间的剂量可能有效； d.480mg/天是治疗MS的有效剂量。
对此，美国专利复审委员会(PTAB)认为争议的焦点为以480毫克/天的DMF剂量治疗MS是否显而易见。
针对该问题，专利权人提交证据表明了每天480mg的治疗作用与每天720mg的治疗作用基本相同，并且在两项大型的独立研究中发现，将无效剂量（360mg/天）增加少量（120mg/天）会产生很强的治疗效果，然而剂量进一步增加（至720毫克/天）几乎没有产生治疗益处。即，有力地证明了每天480毫克DMF的剂量具有预料不到的效果。
PTAB在综合考虑双方证据证词之后，认为专利权人强有力的证据使得请求人证明涉案专利的权利要求是显而易见的主张没有说服力，从而裁决涉案专利维持有效。
#剂量专利的非显而易见性
由以上分析可知，本案中权利的稳定性主要涉及非显而易见性（类似于中国专利法规定的创造性）。而对于用药剂量这样一类发明创造，评价其非显而易见性时主要集中在了两点：（1）现有技术是否教导了某一特定活性成分的有效剂量范围；（2）该活性成分的特定使用剂量在现有技术公开的使用范围的基础上是否是显而易见的。
对于（1）我们可以看到，尽管现有技术公开的组合物（Fumaderm）中包含了涉案专利的活性成分（DMF），并且公开了其在该组合物中的施用剂量，然而根据裁决的结果能够得知，某种特定活性物质在含有若干种活性物质的组合物中的有效剂量不能够给出单药施用剂量的技术启示。
涉案专利的权利要求1中将活性成分仅限定于富马酸单甲酯（MMF）、富马酸二甲酯（DMF）及其组合，如果从权利要求的范围分析，该限定看起来是比较狭窄的，但是从另一方面也避免了现有技术中还包含MEF的这样一个组合物中DMF使用剂量的启示作用。
对于（2），在现有技术公开了单药施用剂量的情况下，本案权利人通过证明该特定剂量取得了不可预料的技术效果从而支持了其非显而易见性。即，现有技术给出了若干施用的剂量点，并且提示治疗效果可能随着剂量的升高而变得更好，然而权利人提交的证据却显示480毫克/天与720毫克/天的治疗效果相当，这显然与现有技术的教导不符，并且提供了同等疗效的更低剂量的使用方式，产生了预料不到的技术效果。
由以上分析可以看出，为了获得稳定有效的权利，达到延续药物专利保护期限的目的，在通过剂量专利申请进行布局时，应当充分了解现有技术的相关情况，例如进行足够的检索分析以便确立清晰可靠的发明点（比如确定的活性成分和剂量），并在此基础上进行广泛的效果验证，确保权利要求稳定的同时覆盖本身的技术方案，不易被规避。
#结语
以上两点涉及的技术特征（即活性成分和剂量）构成了涉案专利权利要求1的技术方案，尽管看上去权利要求的范围比较窄，但是从本次裁决结果来看，专利权人所拥有的权利十分稳定，并且精准的保护了药物Tecfidera施用的技术方案，竞争者很难规避。能够做到这点，进行详实而充分的实验验证从而准确把握必要的活性成分和无可替代的施用剂量是不可或缺的。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。