Yervoy—改变了黑色素瘤治疗的游戏规则
Yervoy® (活性成分：ipilimumab，伊匹单抗)可以通过靶向CTLA-4来激活免疫系统，从而增强T细胞的活化与增殖，刺激抗肿瘤免疫应答。CTLA-4是一种抑制性免疫检查点，表达于T细胞表面，用来下调免疫反应。
Yervoy®是有史以来第一个显著提高晚期转移性黑色素瘤患者总生存期的药物。在此之前，转移性黑色素瘤疗法的治疗效果都十分有限，比如：化疗通常只能获得~5–20%的响应率；高剂量的白细胞介素-2疗法也只能在一小部分患者中获得持续的响应。
靶向CTLA-4抗体治疗癌症的概念首先是由James P. Allison等人提出的，之后Medarex开发了全人源ipilimumab并进行了临床试验，2009年，BMS通过收购Medarex获得了ipilimumab。
2015年，Allison因其在癌症免疫学方面的突破性研究而获得了拥有“美国的诺贝尔奖”之称的拉斯克奖 (Lasker Award)，拉斯克奖是美国最具声望的生物医学奖项，也是医学界仅次于诺贝尔奖的一项大奖。Allison的工作为癌症免疫疗法的快速发展起到了至关重要的作用，在ipilimumab之后的PD-1/PD-L1抑制剂以及CAR-T等免疫疗法都取得了显著的治疗效果。
Allison发现CTLA-4的阻断抗体具有抗肿瘤作用
1995年，加州大学伯克利分校的Allison等人首次证实了CTLA-4对T细胞传递抑制信号，即起到抑制T细胞活化的功能。次年，Allison组的一位博士后首次在小鼠肿瘤模型中证明结合CTLA-4的阻断抗体可以激活免疫系统，释放强大的抗肿瘤反应，该成果发表在1996年的Science上。这一通过阻断T细胞抑制途径来刺激免疫应答的方法，后来被称之为“免疫检查点疗法”。
Allison专利家族
在论文发表前，Allison首先申请了涉及CTLA-4阻断剂治疗用途的专利。比如，US5855887A的权利要求1保护：
“A method of increasing the response of a mammalian T cell to antigenic stimulation, the method comprising:
combining a T cell with an effective dose of a CTLA-4 blocking agent, wherein said blocking agent is capable of specifically binding to the extacellular domain of CTLA-4 and inhibiting CTLA-4 signaling;
wherein said dose is effective to increase said response of said mammalian T cell to antigenic stimulus.”
US5855887A的权利要求1保护使用CTLA-4阻断剂来增加哺乳动物T细胞对抗原刺激应答的方法。权利要求通过靶点 (特异性结合CTLA-4的胞外域)和功能 (抑制CTLA-4的信号传导)对CTLA-4阻断剂进行了限定。
US5855887A的部分延续案 (Continuation-in-part，CIP)—US5811097A保护使用CTLA-4阻断剂来降低宿主中非T细胞肿瘤细胞生长的方法。
US5811097A的部分延续案US6051227A保护使用免疫应答刺激剂和CTLA-4阻断剂来抑制哺乳动物宿主中非T细胞肿瘤细胞生长的方法。
Allison专利家族的保护范围均涵盖ipilimumab，不过都已经于2015年到期。
当时Allison为了推进这一发现，将该技术许可给了一家名为NeXstar的小公司，1999年Gilead收购NeXstar并获得了Allison专利家族。
Medarex基于转基因小鼠平台开发全人源ipilimumab
Allison的发现促使Medarex的Nils Lonberg等人使用HuMab小鼠模型开发了全人源的CTLA-4抗体，名为MDX-010 (即为后来的ipilimumab)。Lonberg在博士后研究期间就专注于小鼠基因工程的研究，随后他进入GenPharm公司并建立了用于生产全人源抗体的转基因小鼠平台。1997年，Medarex将GenPharm收购获得了这一平台并据此开发了一系列重磅药 (比如：ipilimumab、golimumab、nivolumab和secukinumab等)。
1999年，Medarex从Gilead获得了Allison专利的独占许可。
另外，Medarex自2000年起递交一系列保护ipilimumab的专利。
活性成分专利及衍生
其中，核心专利申请US6984720B1保护抗体的活性成分，权利要求2保护：
“An antibody comprising:
a heavy chain variable amino acid sequence having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:17; and
a light chain variable amino acid sequence having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:7,
wherein the antibody is capable of binding human CTLA4.”
US6984720B1的权利要求2限定了抗体的结合靶点 (结合人CTLA-4)以及序列 (重链和轻链可变区)，序列比对可知其保护范围涵盖ipilimumab。US6984720B1的其它一些独立权利要求以限定CDR序列的方式对抗体进行限定，保护范围则更宽泛些。US6984720B1获得了708天的专利期调整和针对ipilimumab的966天的专利期延长，保护期将至2025年3月。
接着，Medarex获得了US6984720B1的部分延续案US7605238B2，同样保护抗体活性成分，权利要求1通过对抗体的类型 (a)、结合性质 (b)和功能 (c)对抗体进行限定：
“An isolated human antibody or antigen binding portion thereof that: (a) is IgG1 isotype; (b) binds human CTLA-4 with a binding affinity of about 108 M−1 or greater; and (c) inhibits binding of human CTLA-4 to B7-1 and B7-2.”
US7605238B2衍生的其它专利家族分别保护使用抗CTLA-4抗体治疗癌症的方法 (US8017114B2) 、编码抗CTLA-4抗体的核酸序列 (US8318916B2)、使用抗CTLA-4抗体增加受试者对抗原的免疫应答的方法 (US8784815B2)。该专利家族还有涉及抗体活性成分的专利申请处于审查阶段 (US20160257753A1)，也就是说US6984720B1专利家族还处在活跃状态。
不过，除了母案US6984720B1，US6984720B1专利家族的其它专利大都于2020年就到期了。
其他专利家族
当然，Medarex还拥有其它保护ipilimumab的专利家族，比如：2006年起递交的保护治疗方法/用途的专利家族 (以US8110194B2为母案)，分别对治疗黑色素瘤、前列腺癌、和肺癌等细分的适应症进行了保护，将ipilimumab的保护期限延长至2026年。
BMS入局
2005年，Medarex与BMS合作共同进行ipilimumab的临床研究，2009年，BMS以高达24亿美元的价格将Medarex收入囊中，获得了至少10种在研单抗，Medarex因此被誉为单抗领域的一颗“珍珠”。这一行动也使得BMS成为肿瘤免疫疗法 (Immuno-Oncology)领域的先驱。
BMS收购Medarex之后，还尝试探索ipilimumab与化疗或其他抗体联用的疗效，并获得了一些专利 (比如：US8119129B2)。此外，BMS逐渐将其研发重点转移至PD-1/PD-L1抗体及其与ipilimumab的联合疗法，并递交了大量保护PD-1/PD-L1抗体的专利申请。
2011年，FDA批准ipilimumab用于治疗不可切除或转移性的黑色素瘤，以商品名Yervoy®销售。2017年，FDA又批准其用于治疗儿科黑色素瘤患者 (12岁及以上)。2017年，Yervoy®的年销售额达到了12亿美元。
2014年，BMS的PD-1抗体Opdivo®的获批，并成为了治疗黑色素瘤的一线疗法。这对Yervoy®的销售额有一定的影响，但随着2018年Yervoy®+Opdivo®组合治疗的获批，Opdivo®将会带动Yervoy®销量的继续增长。此外，Yervoy®+Opdivo®联用治疗各种实体瘤的临床试验也正在进行中。
专利始终为实现商业价值提供基础
在ipilimumab开发早期，Allison发现CTLA-4的阻断抗体可以对抗肿瘤并获得了Allison专利家族，Allison专利家族保护范围比较宽泛，为其进行技术许可提供了保障。
后来，Medarex开发人源化抗体并被BMS收购，这期间申请的在不同时期到期的专利家族则为阻止其它竞争对手起到了关键作用。
可见，在整个产品开发过程中，专利始终如影随形并为实现技术和产品的商业价值提供基础。
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