首个靶向ANGPTL3的治疗药物

Evkeeza^®（evinacumab）是由Regeneron Pharmaceuticals开发的靶向血管生成素样蛋白3的全人源单克隆抗体，是FDA批准的首个结合并阻断血管生成素样3(ANGPTL3)功能的治疗药物，ANGPTL3在调节血脂水平中起关键作用。

此前，FDA授予evinacumab治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的孤儿药与突破性药物资格。HoFH是一种极为罕见的遗传性高胆固醇疾病，其主要病症表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平极高。FDA的批准基于ELIPSE HoFH III期试验的结果，结果显示，与安慰剂相比，在标准的降脂疗法中加入evinacumab，在24周时可使LDL-C降低近一半。

围绕evinacumab的活性成分专利

Regeneron Pharmaceuticals于2012年6月14日，同时递交了US13/517662和PCT/US2012/042338申请，分别要求了US61/498518作为优先权，今天我们围绕该家族在CN/EP/US的授权情况，展开讨论申请人是如何围绕Evkeeza^®进行专利保护的。

在US13/517662的原始申请文件中，权利要求1要求保护一种分离的人抗体或其抗原结合片段，特异性结合的人血管生成素样蛋白3 (hANGPTL3)，并限定hANGPTL3的序列为SEQ ID NO:161。对于该申请的优先权日来说，现有技术的公开使其获得宽泛结合hANGPTL3的抗体或抗原结合片段丧失新颖性。

为了克服新颖性问题，申请人对申请文本进行修改并获得授权。

授权专利US9018356B2的权利要求1要求保护一种分离的人抗体或抗原结合片段，将公开文本的纯功能性限定修改为结构+功能限定的方式，即，除限定了hANGPTL3的序列和抗体结合的氨基酸位置外，还对抗体的重链可变区和轻链可变区进行了保护，具体限定为选自11个序列组的重链可变区和/或选自11个序列组的轻链可变区，其中SEQ ID NO:66和SEQ ID NO:74分别为evinacumab重链、轻链可变区。

这意味着，权利要求1同时保护了evinacumab和其多个变体，在靶点hANGPTL3和结合氨基酸位置同时满足前述条件的基础上，满足任一条重链可变区或轻链可变区即可落入权利要求1的保护范围，这为竞争者的规避设计提高了难度。

2015年3月24日，Regeneron Pharmaceuticals以US9018356B2为母案，递交了申请号为US14/667121的分案申请，授权专利US9951127B2权利要求1要求保护一种通过抑制ANGPTL3活性阻止或治疗疾病的方法，具体限定了hANGPTL3的序列和抗体或抗原结合片段的重链和轻链的CDR序列，为evinacumab的CDR序列，并限定了疾病为高甘油三酯血症。与此同时，说明书中公开，疾病还可以是高胆固醇血症。也就是说，后续申请人还可以通过提分案等方式，对FDA批准的适应症高胆固醇血症进行保护。

为进一步加强专利的保护力度，Regeneron Pharmaceuticals分别于2018年4月10日和2019年6月7日递交了分案和延续案。

其中延续案US20190315851A1权利要求1要求保护一种分离的人抗体或抗原结合片段，限定除hANGPTL3的序列外，还包括与SEQ ID NO:66至少有90%一致性的重链可变区和与SEQ ID NO:74至少有90%一致性的轻链可变区，和/或重链、轻链可变区的序列分别在SEQ ID NO:66和SEQ ID NO:74的基础上有10个或更少的保守氨基酸的替换。

权利要求18限定了FDA批准的evinacumab用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症的医药用途。该申请仍在审查阶段，目前，同源性限定的权利要求在满足35 USC 112的written description和enablement方面有一定难度，未来能获得授权的范围还有待监控。

该家族的PCT申请进入EP后，同样由于现有技术的公开，使得申请人未能获得宽泛的靶向hANGPTL3抗体的权利，授权专利EP2721065B1权利要求1要求保护一种分离的人抗体或抗原结合片段，进一步对抗体或抗原结合片段进行了三种限定，其中最宽的一种限定可以包含SEQ ID NO:66和SEQ ID NO:74含有的重链和轻链CDR区（Kabat定义或Chothia定义或AbM定义）。也就是说，任一划分规则使得抗体或抗原结合片段的CDR区源于SEQ ID NO:66和SEQ ID NO:74，就会落入该权利要求的保护范围中。

PCT申请进入CN后，审查过程中申请人将权利要求修改至下图所示，但审查员认为，该申请的说明书中，除SEQ ID NO:66/74证明了的阻断ANGPTL3活性外，均未证明其余序列的组合在阻断活性方面的效果，因此得不到说明书的支持。最后授权专利CN103732624B的保护范围较小，权利要求1限定至SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:74的重链、轻链可变区，涵盖evinacumab的序列，即能够阻止evinacumab生物类似药的开发者。

由于不同国家/地域的审查与授权尺度的不同，造成Regeneron Pharmaceuticals在中美欧授权的权利要求范围有所区别。这提醒申请人，在撰写说明书和权利要求时，需要结合在不同国家/地域中，竞争者可能的侵权行为，有针对性地设计策略，比如：需要提供多少实例、如何构建不同层次的权利要求，在符合商业目的情况下，获得合理的权利范围。

从Evkeeza^®看抗体活性成分专利保护策略

活性成分专利最初想要获得较大的权利范围，如果是发现了一种新的治疗机理、靶点或表位与功能之间的关系，可以考虑首先保护作用机制、靶点或结合表位；进一步地，可以通过限定至抗体轻链或重链可变区序列组合的方法，分别对即将进入临床开发或其变体的序列进行保护，并在说明书中披露足够的数据以满足公开充分或支持性的要求，在合理范围内尽可能的扩大保护范围。与此同时，为了进一步加强专利的保护力度，还可以通过分案或延续案的方式，递交不同技术主题的专利申请，尽可能全面的为竞争者设置专利障碍。

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