案件背景

涉案专利US8829165（简称“165”专利）和US8859741（简称“741”专利），保护一种抗PCSK9抗体，具体涉及两种降胆固醇药物：Amgen的Repatha®（evolocumab）和Sanofi的Praluent®（alirocumab）。这两个专利具有相同的说明书，权利要求1均采用抗原结合表位的氨基酸残基和阻断抗原与其配体结合的功能性限定的方式。以“165”专利为例，相关的权利要求1、19和29分别如下：

这些权利要求仅描述了所要保护的抗体的功能：即结合至少一个PCSK9抗原的氨基酸残基并阻断PCSK9与LDLR的相互作用并给出了氨基酸残基的种类和位置，但并未限定抗体本身的任何结构。这样的权利要求称为功能性限定的权利要求。

Enablement requirement的评价因素

美国专利法中的enablement requirement要求专利说明书必须充分描述如何制造和如何使用该发明，目的是确保本领域技术人员能够根据专利说明书中的描述，制造和使用专利权利要求中定义的发明，相当于中国专利法中的第26条第3款：说明书应当对发明或者实用新型做出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。

评判权利要求是否缺乏enablement，就要看该领域的普通技术人员是否必须通过“过度实验（undue experiment）”才能实现权利要求中的发明。而判断是否必须通过过度实验，不是简单地看实验时间和数量，而是基于以下几点考虑后的综合判断：

（1）必要的实验数量：当需要进行的实验数量较多时，为过度实验的可能性更大；

（2）所提供的指导或指导的数量：当说明书中提供的指导较少时，实施发明需要过度实验；

（3）是否存在实施例：缺乏实施例表明需要过度实验；

（4）该发明的性质：取决于发明的是什么；

（5）现有技术的状态：如果实施发明的主要步骤超越了现有技术水平，那么很可能需要过度实验；

（6）本领域技术人员的相对技能：如果本领域技术人员的技能相对较低，那么很可能需要进行过度实验才能实施本发明；

（7）该领域的可预测性或不可预测性：不可预测结果的领域更可能需要过度实验；以及，

（8）权利要求的范围：范围较广的权利要求更可能需要过度试验才能实施权利要求的全部范围。

生物医药领域是一个预测性较低的领域，必须通过实验数据来体现技术方案能否实现，效果是什么。

涉案专利的实验数据

“165”专利的说明书记载了41个实施例：首先用人PSCK9抗原免疫小鼠，共得到3104个抗原特异性杂交瘤，然后通过与PCSK9结合实验、阻断PSCK9与LDL受体结合的实验等进行功能鉴定，得到八十多个具有上述活性的抗体，并给出了其中32个抗体的轻重链氨基酸序列（表2）。随后，纯化表达了三个抗体31H4、21B12和16F12，进行了多种细胞实验和小鼠体内实验。

关于结合表位的测定，实施例中做了三十多个抗体的epitope binning实验，根据结果将抗体大致分为5组，并从每一组中挑选一个具有代表性的抗体（21B12、31H4、31A4、12H11和3C4），通过scanning mutagenesis做了更仔细的表位分析。同时测定了其中的21B12、31H4和31A4与PSCK9结合的晶体结构，确定了他们和PCSK9的结合位点残基，可以推知与他们在同一组的抗体可以竞争结合PCSK9。

基于以上实施例的数据，能否证明抗原表位限定的抗体权利要求可以被完全实施？

Amgen争辩，根据说明书中描述的路线图，使用锚定抗体和本领域已知的筛选技术，或对说明书中的公开的抗体氨基酸序列进行保守性取代，可以获得权利要求范围内的所有抗体，且说明书中测定了代表性抗体的结合表位，足以证明满足了enablement equirement。

Sanofi对此表示反对：“165”专利的权利要求书涵盖了数百万种候选抗体，但是说明书公开的内容没有提供足够的指导，抗体的产生是不可预测的，因此需要大量的实验和试错才能得到权利要求保护范围的全部抗体。

联邦法院的观点是：虽然功能性限定的权利要求不一定不满足enablement requirement，但是功能性限定提高了该权利要求满足enablement requirement的门槛，也就是说，对于功能性限定的权利要求，需要有更多更充分的实施例证明这些权利要求在其声称的范围内都是可实施的。

联邦法院认为，权利要求中的功能性限定过于广泛，而说明书中公开的实施例和指导则较为狭窄，在实施例数量有限的情况下，普通人需要花费大量时间和精力才能充分实施权利要求中的技术方案。具体到该案，根据申请日前（甚至是现在）的普遍知识，即使已知了某些代表性抗体与PCSK9结合的三维结构，但是希望由此得到所有与PCSK9结合相同表位的抗体的氨基酸序列仍然是不可能的，且抗体氨基酸序列的取代会影响抗体的功能。“165”专利的权利要求书涵盖了具有特定功能的数百万种候选抗体，对于每种候选抗体，必须通过制备筛选才能确定其是否满足权利要求中的两种功能要求。因此，联邦法院判决“165”专利和“741”专利中表位限定的权利要求由于不满足enablement requirement而无效。

功能性权利要求的撰写

对产品权利要求来说，使用功能或者效果特征限定，通常会使权利要求范围较大，由于得不到说明书支持、无法实施或没有新颖性等，授权可能性通常较小。 但是在专利撰写中，在满足新颖性的基础上，通常会设置一些功能性权利要求，为竞争对手设置最大的障碍。

对于一个新的抗原结合表位，如果想要尽可能多地保护结合该表位的抗体，在说明书给出表位具体序列的同时，还应提供与之结合的尽可能多的具体抗体的实施例，在说明书中披露表位结构与抗体特异性结合以及阻断作用之间的关系或者作用机制，或体现抗体结构与抗原表位结合之间的构效关系，使本领域技术人员知道如何得到结合该表位的抗体，而不是只有通过大量筛选才能获得。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。