看上去很美的重磅药

结肠直肠癌是全球最常见的癌症之一，容易发生转移和复发，在抗体药出现以前，伊立替康、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶是治疗转移性结直肠癌的一线疗法，但是仍然存在耐药性等问题。Cetuximab的出现改变了这一情况。根据一项转移性结直肠癌的临床试验研究结果，西妥昔单抗和伊立替康联用的响应率为22.9%，而西妥昔单抗单药的响应率也高达10.8%。

西妥昔单抗是一种重组人/鼠嵌合单克隆抗体，能够特异性结合人表皮生长因子受体 (EGFR，HER 1)的细胞外结构域。EGFR过表达通常发生在晚期肿瘤中，或者伴随着肿瘤耐药性而产生，而靶向EGFR的西妥昔单抗与化疗剂联合后，可降低耐药性，并达到协同治疗的效果。

西妥昔单抗最初是由ImClone公司研发，1994年11月开始进行临床试验，由于疗效出众而备受关注。2004年，西妥昔单抗首次经FDA批准，用于治疗转移性结直肠癌。之后，FDA又批准其用于治疗头颈癌。2013年，爱必妥的全球销量达到23亿美元。

到此为止，这都是一只看上去很美的重磅药。然而，在一片欢声中，暗藏危机。

深陷专利纠纷的ImClone

一般来说，凡是能带来重大商业价值的重磅药都有众多专利保驾护航。然而，ImClone只为Erbitux^®配备了一个主要专利，而且还没保住。到底发生了什么呢？

您好，请问发明人里为什么没有我的名字？

2003年10月，ImClone忽然收到了Yeda的一纸诉状，声称US6217866B1 (申请号US08487761)专利的发明人与事实不符，还应当包括Weizmann研究所 (Yeda负责对其知识产权进行商业化运作)的三位科学家。那么，US6217866B1专利与ImClone是什么关系呢？Weizmann研究所和Yeda为什么又会牵涉其中呢？

故事还要从十几年前讲起。

最初，Rhone-Poulenc-Rorer公司 (下称Rorer公司)的Joseph Schlessinger等人开发出了两款结合EGFR的抗体 (其中包括mAb108)，然后交给了Weizmann研究所的三位科学家进行后续研究。这三位科学家首先发现mAb108与化疗药联合使用可以发挥协同治疗的作用，并准备将这一结果发表。发表之前，他们将论文手稿发给了Rorer公司审阅。然而，Rorer却自作主张，基于论文手稿中的部分数据，于1988年递交了第一个专利申请，请求保护mAb108抗体以及其与化疗药物联合使用的方法。之后，Rorer又接连递交了一系列延续案和部分延续案，但后来都陆续放弃了，最终留下的只有US08487761。在这个过程中，Rorer并没有把专利申请的事情告诉Weizmann研究所，当然也没有把那三位科学家的名字列入发明人中。此前，Rorer将US08487761的专利申请权独家许可给了ImClone，ImClone也没有在意有关发明人的问题，这为后来发生的一切埋下了伏笔。

在最初递交的专利申请中，US08487761的权利要求包括生产抗EGFR抗体的杂交瘤细胞株，但这些权利要求在USPTO的审查过程中因缺乏新颖性和说明书描述不清楚等问题被驳回了。在2001年获得授权的专利中 (US6217866B1)，只包括保护联合用药的方法权利要求，其中权利要求1保护使用结合肿瘤细胞EGFR胞外结构域的抗体联合抗肿瘤剂来抑制表达EGFR肿瘤细胞生长的一种方法，其中抗体不与抗肿瘤剂缀合。US6217866B1将于2018年2月12日到期。

鉴于联合治疗的想法和结果均来自Weizmann研究所的科学家，而授权后的专利US6217866B1不再单独保护Rorer公司开发出的杂交瘤细胞株，此时的发明人应该仅包括Weizmann研究所的科学家们了。但此时ImClone还是没意识到问题的严重性。

Yeda知道这件事后，试图说服ImClone将其发明人加进去，不过被ImClone拒绝了，于是就有了诉讼一事。2005年，Yeda进一步认为，US6217866B1专利中并未涉及对抗体生产细胞株的保护，因此应当将Rorer的发明人从发明人列表中删除。该来的问题迟早会来，ImClone不得不使劲浑身解数为自己辩护。

但事到如今，即使费尽九牛二虎之力仍难以力挽狂澜。2006年，Yeda说服了法官是ImClone一方复制了他们的论文初稿中的内容，并且试图向Yeda隐瞒他们私自申请专利这一事实，导致Yeda直至专利授权前夕都被蒙在鼓里，不得不站起来维护自己的权利。法院最终裁定Yeda是唯一的专利权人。

爱必妥是当时ImClone公司唯一上市的产品，并且市场潜力被广泛看好。然而，这次发明人之争不仅使ImClone失去了对US6217866B1的控制权，还可能因生产爱必妥而面临Yeda提起的专利侵权诉讼。

迫于无奈，ImClone选择了破釜沉舟，在获知权属纠纷判决结果的两天后，采取行动试图挑战曾经属于自己的US6217866B1。然而，这次挑战进行得并不顺利，ImClone在于己不利的条件下与Yeda达成和解。最终ImClone一方同意向Yeda支付1.2亿美元以获得US6217866B1的非独占专利许可。

Yeda作为一家知识产权运营公司，当然是要把专利的价值最大化，于是Yeda还将US6217866B1许可给了ImClone的竞争对手Amgen，Amgen拥有一款同样靶向EGFR的产品Vectibix^® (2006年9获得FDA批准)，作为单药或与化疗药联合治疗转移性结肠直肠癌。上文我们提到，US6217866B1保护抗EGFR抗体和抗肿瘤剂联合用药的方法，若Amgen未获得Yeda的许可，则Amgen生产销售Vectibix^®的行为将会涉及侵权。这无疑是给ImClone的又一重打击。

这个故事告诉我们，长远来看，很多事情越早解决反而越容易。一旦木已成舟，往往悔之晚矣。

对不起，我想你的Erbitux^®侵权了！

花开两朵，各表一枝。

ImClone一边忙着应付找上门来分钱的Yeda，一边还得应付找上门来讨债的Repligen和MIT。这又是为哪桩呢？

话说，2004年Repligen和MIT联合将ImClone告上了法庭。声称ImClone一直都在使用Repligen的Gillies细胞株生产Erbitux^®，这一行为侵犯了保护这一细胞株和蛋白质生产方法的专利权 (US4663281A，下文称’281专利)。’281专利是由MIT的科学家申请而后独家许可给Repligen公司的。该专利于1987年获得授权，权利要求1保护一种提高哺乳动物细胞产生蛋白质的方法，通过重组DNA技术向哺乳动物细胞中引入一种转录“增强子” (enhancer)来实现。权利要求18还对这种经过遗传修饰的哺乳动物细胞株进行了保护。虽然这个专利2004年5月5日就到期了，但是该讨回的公道还是要坚持讨回的。

那Repligen公司又是如何与ImClone发生纠纷的呢，其实这中间NCI (美国国家癌症研究中心)也插了一脚。

原本NCI与Repligen达成了协议，合作开发一种大规模生产嵌合单抗的方法。在这个过程中，Repligen使用了’281的专利技术开发出了一种靶向EGFR的基因工程化嵌合抗体 (即C225)以及能够过表达该嵌合抗体的Gillies细胞株供NCI研究使用。但是，NCI却背着Repligen偷偷将这一细胞株转让给了ImClone。如果Imclone在从NCI获得该细胞株的时候，能够进行自由实施分析，合理估计风险，也不至于埋下隐患，造成今后更大的损失。

这世间的事，往往瞒得了一时，瞒不了一世。到了1996年，Repligen获悉ImClone一直在使用他们的专利技术来做药物研究。于是，Repligen向ImClone寄出了一纸告知函，通知ImClone其行为侵犯了’281专利，并请ImClone缴纳专利许可费。面对Repligen的告知函，ImClone辩称，他们是直接从NCI获得的C225和Gillies细胞株，没有必要获得Repligen的许可。后来，Repligen提供证据证明ImClone没有权利使用’281专利，而ImClone又回应称他们只是使用C225进行临床研究，属于Bolar例外的情况，因此不属于侵权行为。

2001年，ImClone向FDA递交了BLA申请，将C225命名为Erbitux^®。2004年2月获得FDA的批准并开始上市销售。此后，ImClone还一直都在使用Gillies细胞株生产并销售Erbitux^®。

最后诉讼双方达成了和解，虽然当时’281专利已经到期，但Erbitux^®在专利到期前三个月已经上市销售并赚取了一部分利润，最终ImClone为此赔偿了6500万美元。好在专利到期的早，如果保护期更长的话ImClone不知又要为此付出多少代价了。

未虑胜，先虑败

成功的故事往往各有各的精彩，而失败的故事总是相似。芒格喜欢说“All I want to know is where I’m going to die, so I’ll never go there”。

ImClone用高昂的代价告诉我们：很多时候，走捷径未必离目标更近。相反，很多问题若能在早期得到应有的重视，解决起来会更容易，而付出的代价也会小得多。

以Erbitux^®为例，若ImClone早期在专利的权属问题上能够更坦荡一些，并且做好自由实施分析，就不会埋下这么多隐患，以致深陷专利纠纷。可惜，这世上的事情并没有那么多“如果”。

其实，在ImClone的故事中，我们也能看到很多初创企业的影子。创业之初，用人的地方多，用钱的地方更多，企业往往在意的是控制成本、怕麻烦，仅凭短期结果进行决策。这必然会为自己埋下许多雷，而后果常常是“难以承受之重”。希望ImClone的前车之鉴能带给大家一些启示。所谓“为将者，未虑胜先虑败，故可百战不殆矣”。

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