在药物研发的进程中，无论是为了延长核心产品的专利保护期，还是为改进的制剂、适应症提供网络化的专利保护，都会涉及对药品的“剂量”寻求专利保护。之前，我们通过对卡比斯特案等典型案例的讨论，探讨过中国关于制剂，尤其是“与制药相关的产品剂量”的审查实践。那么在欧洲，保护药物剂量，尤其是“给药有关剂量”的可专利性情况又是怎样的呢？我们将从下面的故事说起。
他达拉非
他达拉非（tadalafil）是环磷酸鸟苷（cGMP）特异性磷酸二酯酶5（PDE5）的抑制剂。他达拉非本用于治疗肺动脉高压，后来发现也可以用于二线治疗勃起功能障碍（ED）。
与一线治疗勃起功能障碍的PDE5抑制剂相比（如西地那非），他达拉非具有显著的效用优势。患者每天仅需要口服5毫克他达拉非，且不产生诸如红晕、头痛、背痛的副作用。而市售西地那非产品（VIAGRA®）中的活性成分含量通常为25毫克、50毫克和100毫克。
他达拉非凭借优势获取了丰厚的市场回报。礼来以CialisTM的商品名销售他达拉非，该药品在英国仅一年的销售额就可以达到九千九百多万美元（2014年数据）。
他达拉非广阔的市场也被众多竞争对手觊觎着，Actavis、TEVA和Mylan都希望能够销售针对他达拉非的仿制药。因此，他们向他达拉非的相关专利提出了无效挑战。
Actavis v.s. ICOS案
涉案专利为EP 1173181B1，申请日为2000年4月26日，于2003年10月15日获得授权。
涉案专利的专利权人为ICOS，礼来获得了涉案专利的排他独占许可。
涉案专利的权利要求1为：
A pharmaceutical unit dosage composition comprising 1 to 20 mg of a compound having the structural formula:
said unit dosage form suitable for oral administration up to a maximum total dose of 20 mg per day.
涉案专利的权利要求2-6对权利要求1中的“单位给药剂量”（unit dosage form）进行了进一步限定，如5毫克、10毫克等。
无效请求人的意见
无效请求人Actavis认为，涉案专利的权利要求1相对于现有技术不具备可专利性。 Actavis找到了证据EP 0839040（以下简称Daugan专利，公开日为1997年2月6日，专利权人为ICOS）。
Daugan专利涉及化合物他达拉非用于治疗ED，其剂量为成年人每天0.5毫克至800毫克。其中，他达拉非的片剂中含有活性成分的含量为50毫克。然而，Daugan专利没有涉及为了治疗ED，每天口服的剂量范围应该为多少。
Actavis认为，基于Daugan专利公开的内容，本领域技术人员可以通过常规手段调整每天口服他达拉非的剂量范围，从而显而易见地获得权利要求1-6涉及的技术方案。
专利权人的意见
专利权人礼来认为，涉案专利的发明点在于发现他达拉非可以以低剂量有效地治疗ED，且同时降低副作用。因此，他达拉非可以每天以一定的长期剂量口服，而不是像西地那非那样应急使用。
而基于Daugan专利公开的内容，本领域技术人员无法预期每天口服5毫克这样低剂量的他达拉非能够达到治疗ED的技术效果。更何况，本领域技术人员在涉案专利之前也并不知道每天5毫克的给药剂量即能够达到治疗效果又可以降低副作用。
此外，礼来在答复无效请求时采用了“problem-solution approach”的方式对涉案专利的创造性问题进行了论述。
争议焦点
可见，涉案专利的争议焦点在于，药物的给药剂量范围的可专利性应该如何界定。
礼来和Actavis各执一词，而涉案专利的无效诉讼也是跌宕起伏。在此过程中，主审法官的观点也都不尽相同。从中我们也可以一窥在欧洲，尤其是英国“给药剂量”相关可专利性的复杂性。
高等法院（High Court）审理阶段
法官Birss J认为涉案专利有效。他的主要观点包括涉案专利的发明点是预料不到的。本领域技术人员在现有技术的基础上无法预期远远低于50毫克剂量的5毫克剂量预混合能够治疗ED，换言之，他们也根本没有动机去尝试这么低的剂量。
上诉法院（Court of Appeal）审理阶段
法官Kitchin LJ和法官Floyd LJ则不同意法官Birss J的观点。其认为涉案专利权利要求的技术方案本质上只是常规的临床前试验和临床试验的结果。没有发明能力的人员仅仅按照标准流程对他达拉非进行临床IIb期试验，也非常可能去测试5毫克给药剂量的效果。然后就会发现5毫克的给药剂量是有效且安全的，从而得到了涉案专利的技术方案。可见上诉法院不认可5毫克的给药剂量是有效且安全的属于预料不到的技术效果，并认为涉案专利无效。
临床II期试验
临床II期试验，尤其是IIb期涉及研究剂量范围所带来的技术效果。理想情况下，本领域技术人员会预期较大剂量的药品与较小剂量的情况相比，会有更显著的临床效果。
最高法院（Supreme Court）阶段
最高法院于2019年3月27日签发判决书，支持了上诉法院的审理意见。法官Lord Hodge认为Daugan专利给予本领域技术人员将他达拉非进行临床试验治疗ED的动机，此时不可避免地需要解决给药剂量的问题。而尝试较低的给药剂量也属于意料之中的行为，就此也获得了涉案专利的技术方案。
法官Lord Hodge强调判断权利要求的创造性至少需要从9个维度去判断，涉案专利即与其中的第二个维度——“是否是“常规（routine）”的内容”相关。
然而，法官Lord Hodge也提醒大家并不是所有通过常规手段获得的产品都不具备创造性。药品的研发上市受到法规的严格规定，其必定会使本领域技术人员遵循特定的研发路径。在此情况下，专利创造性的证明需要更多的、更预料不到的证据来进行支持。例如，是否达到了额外的效果（bonus effect），克服了技术偏见等。
EP给药剂量的可专利性
由于最高法院维持上诉法院的判决结果，涉案专利被无效了。同时，英国知识产权局的“审查指南”（manual of patent practice）中记载，“在大多数情况下，剂量方案不会具有创造性，因为研究合适的剂量方案采用了标准方法”（参见section 4A28.1）。那么，这是否说明给药剂量在欧洲，尤其是在英国得不到专利权的保护呢？
我们认为还不尽然，首先，其可专利性与现有技术的情况相关。如果没有Daugan专利这样明确记载药物用途，并“鼓励”本领域技术人员进行临床剂量试验的现有技术，反而存在药物在特定疾病的治疗用途中存在失败的先例，在此情况下，新的给药剂量就能够说明具备创造性。
同时，其可专利性与权利要求的撰写形式相关。涉案专利的发明点除了5毫克以外，从专利权人的争辩内容可以看出还在于“日常每天服用”而非“应急使用”。然而，这一点并没有体现在权利要求的表述中，否则也可能有助于争辩涉案专利的创造性。
此外，其可专利性与判断创造性的评价体系相关。如果最高法院在考虑涉案申请时也严格采用“problem-solution approach”的论述方式，由于Daugan专利完全没有涉及“低剂量有效且安全”、“日常每天服用”的内容，则其判断创造性的结果也可能不同。
诚然给药剂量属于治疗疾病的方法中的一个重要特征，在我国因不属于专利权给予的客体而几乎不可能被授权，然而其在欧洲还具有一定的授权前景。无论是为了在核心化合物和/或序列的专利到期后延长药品的专利保护期限，还是完善专利组合，加大对药品的专利组合保护的强度，我们认为仍可以考虑PCT进欧洲阶段时设置关于给药剂量的权利要求。然而这些权利要求的设置和措辞需要全面考察上述的现有技术情况和发明点，也需要专业专利律师的协助。
*以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。