利拉鲁肽

利拉鲁肽(Liraglutide)是一种通过基因重组技术并利用酵母生产的GLP-1类似物，其化学名称为Arg34Lys26-(N-ε-(y-Glu(N-α-十六酰基)))-GLP-1，分子式为C172H265N43O5。

利拉鲁肽的半衰期为13小时，适用于每天1次的给药方案。同时，利拉鲁肽的降糖效果优于首个获批上市的GLP-1药物艾塞那肽，且降体重效果相当。利拉鲁肽还可以显著降低心血管死亡的风险。

2011年4月13日，利拉鲁肽获得国家食品药品监督管理局（以下简称CFDA）批准用以治疗成人II型糖尿病。同年10月9日，利拉鲁肽在中国正式上市，商品名为诺和力^®。2017年8月，利拉鲁肽进入国家医保目录，奠定了其在中国的市场基础。

利拉鲁肽国内主要玩家及其专利情况

原研方

诺和诺德公司是利拉鲁肽原研方及原研药的相关专利权人。其涉及利拉鲁肽的专利申请有若干家族，代表性的家族成员包括WO0055119A1、WO0055203A1、WO2004029077A2、WO2009030738A1、WO2014202780A1和WO2005046716A1等。

这些专利申请涉及利拉鲁肽及其衍生物、合成方法、纯化方法、治疗糖尿病的用途等。换言之，这些专利申请既包括保护利拉鲁肽结构的“核心专利”，也涉及保护制备方法、用途、制剂的“外围专利”。

在中国，诺和诺德公司关于利拉鲁肽的核心专利为ZL 97198413.1，其保护包括利拉鲁肽在内的GLP-1衍生物。此外，诺和诺德公司提交了关于上述核心专利的两件分案，并均获得了授权：ZL 200510107588.1与ZL 200610110898.3。然而这些专利都已于2017年8月21日届满失效。

利拉鲁肽的国内生产企业

根据CFDA，国内企业杭州九源基因工程有限公司（以下简称九源基因）和深圳瀚宇药业股份有限公司（以下简称深圳瀚宇）目前已向CFDA申报了利拉鲁肽。

其中九源基因按照生物药进行了申报，深圳瀚宇则基于自身的全合成工艺按照化学药进行了申报。未来，九源基因和深圳瀚宇推出的仿制药将和诺和力^®进行竞争。

深圳瀚宇对利拉鲁肽也进行了专利布局，其核心专利为一种合成利拉鲁肽的方法（ZL 201210369966.3），该专利将在2032年9月届满。深圳瀚宇的其他相关专利至少还包括ZL 2013178238.1（合成方法）、ZL 2013178240.9（合成方法）、ZL 20131243204.3（制备方法）、ZL 20131243206.2（纯化方法）等。

TiPLab磨杵君认为，深圳瀚宇对原研药的制备方法进行了改进，虽然这些制备或合成方法专利最多只能延及利用该方法直接得到的化合物本身，保护范围比较有限，但在诺和诺德公司的化合物核心专利届满失效的情况下，仍显示出了一定的优势。可见仿制药企业可以通过在制备方法或结构修饰等角度进行改进，取得新的竞争优势。

此外，近期诺和诺德的制剂专利无效案得到了仍不利于专利权人的判决，国内主要玩家的竞争态势还会进一步产生变化。

诺和诺德利拉鲁肽制剂专利被判不具备创造性

诺沃挪第克公司（即诺和诺德公司）曾拥有一项名为“对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂”的专利（专利号为ZL 200480034152.8，为WO2005/049061进中国国家阶段申请获得授权后的专利）。该专利主要保护含有丙二醇的利拉鲁肽制剂。

其权利要求1为：

包括Arg34，Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六烷酰)))-GLP-1(7-37)和丙二醇的药物制剂，其中所述丙二醇以1mg/ml至100mg/ml的终浓度存在于所述制剂中，且其中所述制剂具有7.0至10.0的pH。

2015年3月31日，九源基因向专利复审委员会提出无效宣告请求。专利复审委员会审查后，以不具备创造性为由宣告该发明专利权全部无效。诺和诺德公司对全部无效的结果不服，并向北京知识产权法院提起行政诉讼。

近日，北京知识产权法院一审判决认为涉案专利不具备创造性，判决驳回了诺和诺德公司的诉讼请求。诺和诺德公司是否还会进一步上诉还是未知数，但是本将于2024年11月17日届满失效的该制剂专利目前已被全部无效。

争议焦点

该案的争议焦点在于，在制备肽制剂时，使用丙二醇作为等渗剂与常规使用的丙三醇相比是否是显而易见的。

对此，法院认为：

将利拉鲁肽制剂中的等渗剂由丙三醇替换为理化性质相近的丙二醇后，二者所能达到的技术效果是相似的，对利拉鲁肽制剂的物理和化学稳定性并没有影响；同时该专利说明书也没有记载数据来证明使用丙二醇产生了“改善的物理化学稳定性”。

TiPLab磨杵君认为，本专利作为利拉鲁肽的制剂外围专利，虽然保护范围并不是很大，但是对于其他该领域的生产厂家而言仍构成了不小的障碍，特别是对于生物药的制剂而言。本案的判决使诺和诺德在中国的有效专利进一步减少，同时使仿制药后期上市的专利环境更为宽松。

还需要说明的是，对利拉鲁肽本身而言，由于针对同样临床需求的竞争性产品众多，其在未来是否仍有较高市场价值还有待观察。

利拉鲁肽未来的变数

目前利拉鲁肽至少还有以下的有力竞争者：

礼来的杜拉鲁肽（半衰期5天）

GSK的阿必鲁肽

赛诺菲的利西拉来（每天注射一次）

诺和诺德的索马鲁肽（即长效GLP-1受体激动剂，目前处于临床阶段，半衰期7天，注射剂型一周一次，口服剂型一日一次）。目前索马鲁肽的两项III期研究的一线结果表明，其在减重方面的效果明显优于利拉鲁肽。索马鲁肽可能将于2020年获批上市。

可见GLP-1药物的未来的研发趋势是长效注射，而每天需要注射一次的利拉鲁肽在这方面就相形见绌了。不过，由于上述药物能否进入中国市场还需很长一段时间才能看到结果，因此利拉鲁肽至少在最近几年应该仍然是让人瞩目的GLP-1药物。

同时其位列国家医保目录以及降低心血管死亡风险的优点还将使其在国内市场维持较长时间的竞争优势。

在糖尿病治疗GLP-1药物细分领域，由于GLP-1药物本身更新迭代频繁，新品层出不穷，对于各个玩家而言，均需要尽早进行专利布局。

对于利拉鲁肽，无论是原研者还是后进者，各个玩家也需要既用核心专利保护自身的关键产品，又从制备方法、制药用途、药物联用、第二用途等角度，尽全面地设置外围专利，从而使得自身的产品得到持续、全面的专利保护。这样能够加大自身的竞争力，以便在如此竞争激烈的细分领域中更好地存活和发展。

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