ACL抑制剂Bempedoic acid
Nexletol®（Bempedoic acid）与Nexlizet®（bempedoic acid和ezetimibe的复方制剂）的活性成分为Bempedoic acid，两款新药均由Esperion Therapeutics公司进行研发、生产和销售。该药为自1998年成立以来，Esperion坚持致力于胆固醇药物研发的成果。
Nexletol®（Bempedoic acid）是一种首创（first-in-class）三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，一种人工合成的二羧酸衍生物，该药通过降低胆固醇体内生物合成和上调低密度脂蛋白受体（LDL-R）来降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。
2020年2月21日，Nexletol®获美国食品和药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗需要进一步降低LDL-C的杂合性家族性高胆固醇血症或已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者。
Nexlizet®的批准，基于一项固定组合药物产品III期临床项目，以及来自Nexletol®全球性关键III期项目的安全性数据和现有的Ezetimibe安全性数据的支持。
2020年2月27日，Esperion继Nexletol®获批几天后，再次宣布，其Nexlizet®（bempedoic acid and ezetimibe），通过抑制肝脏中胆固醇的合成和肠道吸收的互补机制来降低LDL-C，获FDA批准用于治疗与Nexletol®相同的病症。
早在2019年1月，Esperion将Nexletol®与Nexlizet®欧洲市场的权利，以9亿美元转让给第一三共（Daiichi-Sankyo）。
Nexletol®与Nexlizet®活性成分-Bempedoic acid
Bempedoic acid的分子式为C19H36O5，相对分子量为344.5 Dalton。化学名称为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五碳二羧酸。化学结构如下：
围绕bempedoic acid的活性成分家族
以美国临时申请US60/441,795为优先权基础，Esperion同时递交了涉及bempedoic acid活性成分的美国专利申请（授权专利号为US7335799B2）和国际专利申请PCT/US2003/041411。
截至目前，该家族共有18篇美国申请已经获得授权，分别涉及bempedoic acid及其用途、以及bempedoic acid衍生物（如：二羟基衍生物、环烷基衍生物）。
US7335799B2涉及通式化合物
US7335799B2的权利要求1保护一种通式化合物I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其混合物，并对取代基进行了马库什限定，涵盖bempedoic acid（Compound C）。
针对权利要求1，Esperion对其通式中的每个取代基几乎都具有不同的定义，其中，对Y1、Y2的可选要素定义非常宽泛，说明书中详细表征了51个实施例以支持权利要求的范围，并对Y1、Y2同时为羟基或羧基的多个化合物（Compound A-H）进行了生物活性的测定。在说明书中实施例以结构式的方式公开了权利要求可能涵盖的具体保护形式，给以该类化合物为改构对象的制药企业增加了新药研发障碍。
Bempedoic acid的长链二羧酸结构可使肝脏细胞中ACL酰化形成一种硫酯，从而抑制ACL，可快速降低乙酰辅酶A水平。而乙酰辅酶A是脂肪酸、甾醇合成的原料，这样就在脂质形成过程中，在他汀类作用靶点HMG-CoA还原酶的上游进行阻断，从而发挥药效作用。
由此机理可推导，Bempedoic acid的结构核心为二羧酸结构，这也涵盖在了权利要求1的通式化合物中，且说明书中也特别描述了该类结构的生物活性。
此外，权利要求1对亚甲基个数也进行了限定，n可独立地为3-7的整数，总体来说权利要求保护结构均为较长柔性链。
除了宽泛的权利要求1，Esperion对从属权利要求2-10的布局则更加精准，以bempedoic acid的结构为中心，将每个取代基的范围均进行了缩减。此外，权利要求11-14，则再次缩减保护范围，仅保护了4个具体的化合物。
同时，独立权利要求15再次以结构式的方式保护了上述4种化合物，包括bempedoic acid及其三种衍生物。
可见，Esperion通过不同的权利要求，不同的撰写方式，保护了某几个核心化合物。该权利要求的布局方式十分常见，意图为在某一权利要求不稳定的情况下，仍然能通过其它层次的权利要求保护核心产品。
分案US7812199B2涉及具体产品的精准保护
以US7335799B2为母案，Esperion递交了多份涉及bempedoic acid活性成分及其用途的专利申请。
授权分案US7812199B2，其独立权利要求1保护一系列结构式，涵盖bempedoic acid活性成分。该专利的保护范围可以说相当窄，其申请意图为精准保护核心产品。
多个延续申请涉及医药用途
在对活性成分成功布局后，Esperion将其专利申请的重心移到医药用途上，随后，在不同时机递交了7份涉及bempedoic acid用途的延续申请（Continuation），涉及到不同的用途，其中，授权延续申请具体如下:
US8497301B2涉及一种降低LDL水平的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的bempedoic acid或其药学上可接受的盐；
US9000041B2涉及一种治疗血脂异常的方法，包括向有需要的患者给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，式I化合物涵盖bempedoic acid；
US9624152B2涉及一种抑制患者体内固醇合成的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的辅助物的药物组合物，式I化合物涵盖bempedoic acid；
US10118881B2涉及一种治疗人类患者血脂异常的方法，包括对需要的人类患者口服有效量的式I化合物或其药学上可接受得盐，式I化合物涵盖bempedoic acid；
可见，针对bempedoic acid活性成分的医药用途，Esperion从不同角度递交延续申请，以延续案的布局策略改变发明的保护范围。
多角度构建专利家族，维持产品市场稳定
Esperion首先提交了涉及bempedoic acid活性成分的专利申请，并对所有作用基团进行多要素定义，获得较大的保护范围。接着，以延续案或分案的形式，更加精准的保护了活性成分及获批适应症，维持了上市产品的市场稳定。
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