抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）—— Adcetris
2011年8月，美国FDA批准Adcetris®用于治疗霍奇金淋巴瘤（Hodgkins lymphoma，HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（system anaplastic large cell lymphoma，sALCL），是自1977年以来首个获批用于治疗HL和sALCL的新药。
继上述两种适应症，2017年11月，FDA批准Adcetris®用于治疗原发性皮肤ALCL（pcALCL）和表达CD30的蕈样真菌病（mycosis fungoides，MF），进一步扩大了其治疗领域。
HL是常见的恶性肿瘤之一，sALCL是涉及T细胞异常的侵袭性淋巴瘤，属于非HL的一种独立类型，两者的治疗手段均以化疗为主。
研究发现，CD30普遍表达于sALCL和HL的里-斯氏（Reed-Sternberg）细胞表面，而在健康组织细胞中表达有限，因此CD30是治疗HL和sALCL的理想靶点。
Adcetris的结构
Adcetris®（活性成分brentuximab vedotin）在结构上包含抗CD30抗体brentuximab（cAC10）、单甲基auristain E（MMAE）和连接两者的二肽（Val-Cit）类可裂解连接区（Linker）三个部分，由美国Seattle Genetics和日本武田公司（Takeda）联合开发。
其中Seattle Genetics拥有Adcetris®在美国和加拿大的商业化权利，武田则拥有该药在其它国家和地区的商业化权利。
Linker将MMAE与brentuximab相偶联，每分子brentuximab平均携带4个MMAE分子，得到的brentuximab vedotin分子量约153kDa。
Adcetris的作用机制
Brentuximab是由鼠抗CD30单抗cAC10的可变区与人抗体恒定区组成的嵌合IgG1，小分子MMAE是一种天然的微管蛋白抑制剂Dolastatin 10的衍生物，具有破坏细胞微管的作用。
当Adcetris®经静脉输注进入人体后，brentuximab的靶向作用将偶联物富集于CD30高表达的肿瘤组织中，并经抗体介导的细胞内吞作用（ADCP）被内化进入溶酶体，随后Linker被细胞内蛋白酶水解释放出MMAE，MMAE与细胞质的微管蛋白结合阻滞细胞周期，彻底杀死肿瘤细胞。
因此Adcetris®结合了单抗的高度选择性和MMAE的抗肿瘤活性，实现了在提高抗肿瘤活性的同时也降低了化疗药物的毒副作用。
Adcetris的发展潜力
Adcetris®上市后，Seattle Genetics与其合作伙伴继续开展了多项Adcetris®作为一线用药的临床试验。
基于一项3期临床试验的结果，2017年10月，FDA授予Adcetris®治疗晚期HL的突破性疗法指定，次年3月，FDA批准Adcetris®联合化疗作为一线疗法治疗Ⅲ/Ⅳ期经典HL。
2017年，Adcetris®的全球销售额达到6.4亿美元，伴随着适应症的逐渐扩大，预计Adcetris®将会收获更大的市场份额。
虽然Adcetris®在临床中取得了多方面的进展，但该药目前尚未在中国大陆地区上市及销售。
围绕brentuximab vedotin的专利保护
Brentuximab vedotin的结构可简化为Ab-Linker-Toxin，其偶联技术为Seattle Genetics的专有技术。
围绕Adcetris®，Seattle Genetics递交了多项涉及Ab、Toxin、联合用药及制备方法等主题的专利申请。
围绕Ab的专利
Ab在ADC中的作用在于精确的导向作用，2000年11月28，Seattle Genetics递交了一项涉及“重组CD30抗体及其用途”的专利申请，并于2006年8月15日获得授权（US7090843B1）。
US7090843B1的权利要求1限定了使用抗CD30抗体治疗HL的方法，权利要求9还限定了抗体的部分氨基酸序列，通过比对我们发现，该序列对应brentuximab重链可变区的一部分，其保护范围涵盖brentuximab vedotin。
因此任何涉及相关序列的产品都会落入到专利的保护范围里，US7090843B1预计2020年11月到期。
围绕Toxin的专利
Brentuximab vedotin中偶联的Toxin是auristatins E。2001年11月1日，Seattle Genetics在美国递交了涉及一种化合物结构的专利申请，并获得授权（US6884869B2）。
US6884869B2仅有一项独立权利要求，保护如下通式的化合物： 
通过分析，auristatins E落入该通式化合物的范围之内。US6884869B2的保护期直至2023年5月。
之后，Seattle Genetics在US6884869B2的基础上提出分案申请，并获得授权（US7098308B2），其权利要求1保护如下通式的化合物， 
US7098308B2进一步拓展了该五肽化合物的结构范围。
围绕Ab/Linker/Toxin组合的专利
除分别保护brentuximab vedotin组成部分外，2003年7月31，Seattle Genetics递交了一项涉及ADC整体结构的国际申请PCT/US2003/024209。
PCT/US2003/024209对应美国的授权专利US7659241B2保护一种形式为L-（Aa-Ww-Yy-D）p的药学上可接受的化合物，其中L是配体；A是延伸物单元，W是独立的氨基酸基团，Y是间隔物单元，Aa-Ww-Yy共同组成连接区结构；D是具有如下结构的药物单元。 
经过分析，我们发现brentuximab vedotin落在L-（Aa-Ww-Yy-D）p的保护范围里。
在US7659241B2的基础上，Seattle Genetics又递交了一系列的延续申请，目前均已获得授权（US7829531B2、US7851437B2和US8906376B2）。
如US7829531B2，进一步限定形式为L-（Aa-Ww-Yy-D）p的抗体药物偶联物，并且L是结合肿瘤表面抗原的的抗体，Aa-Ww-Yy是可被酶切的连接区，US7829531B2预计2023年7月到期。
联合用药专利
Adcetris®上市后，Seattle Genetics与武田继续评估Adcetris®联合化疗方案用于HL的一线治疗的可能。2008年10月，Seattle Genetics递交了涉及联合用药的国际申请PCT/US2008/079224。
在美国获得授权的专利US8263083B2，保护抗CD30抗体-auristatin偶联物联合ABVD（阿霉素、博来霉素、长春新碱、达卡巴嗪）治疗HL的方法，保护期直至2029年3月，该专利申请保护的联合用药方案与FDA批准的说明书中的给药方案一致。
2012年8月，Seattle Genetics又递交了US8263083B2的分案申请，并获得授权（US8470329B2），保护抗CD30抗体-auristatin偶联物联合吉西他滨治疗HL的方法，该专利申请保护的联合用药方案尚未在FDA批准的说明书中记载。
PCT/US2008/079224对应的中国授权专利CN101969970B，保护使用抗CD30抗体-auristatin偶联物联合吉西他滨治疗HL的用途。
制备方法专利
2005年3月，Seattle Genetics递交一项涉及ADC制备方法的国际申请PCT/US2005/007239。
其中进入美国国家阶段并获得授权的专利US7837980B2，其权利要求1保护Ab与Toxin偶联的方法，权利要求8进一步限定了偶联过程中的参数，专利的到期日是2026年4月19。
窥一斑而知全豹
相较于单抗药物，ADC不仅能够高效杀伤肿瘤组织而且也能缓解耐药现象的产生，其已成为抗体药物研发领域的热门方向之一。
组成ADC的抗体、毒性剂、连接区及其组合都可以申请专利保护，而且ADC的靶标大都不是全新的靶点，与ADC相关的药物很可能会落入保护抗体的专利权范围中，因此围绕ADC的知识产权保护比较复杂。
目前ADC市场正在飞速发展，打算投身ADC大海蓝天的企业在行动之前需要做好相关知识产权的研究和布局，以保障自家产品在市场上的行动自由。
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