强势的挑战者

阿斯利康的替格瑞洛是第一个三唑并[4,5-D]嘧啶类抗血小板聚集药物，于2011年7月被美国FDA批准上市，2012年11月获得我国食药监局颁发的进口药品许可证，正式进入中国市场。与其主要竞争对手氯吡格雷相比，替格瑞洛不需要经过肝脏代谢激活，具有更快速、更强效抑制血小板的特点。自上市以来，替格瑞洛已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物，其销售额也不断攀升，2016年全球销售额已达到8.39亿美元，有望跨入“重磅炸弹”俱乐部。更何况，替格瑞洛今年被纳入了医保药品目录，未来增长空间巨大。

在替格瑞洛的众多仿制药申报者中，深圳信立泰拔得了头筹。在率先完成生物等效性实验后，信立泰于今年3月9日第一个提交了上市申请。在11月22日CDE公布的名单中，信立泰的替格瑞洛片又被纳入了优先审评程序。可见，信立泰已经基本上扫平了药品注册道路上的障碍，坐等成为替格瑞洛的首仿厂家。

然而，信立泰的替格瑞洛仿制药能不能顺利销售，不仅取决于其是否获得了药品上市许可，还取决于其它限制因素，其中最重要的就包括是否存在“专利障碍”。如果为了率先抢占市场，冒着侵犯专利权的危险上市销售，则未来可能会面临大额赔偿、甚至禁售。

阿斯利康在中国获得了若干保护替格瑞洛的专利，其中最重要的是保护化合物结构的专利ZL 99815926.3 (2019年12月2日到期，下文简称化合物专利) 和保护晶型的专利ZL 01810582.3 (主要保护晶型I、晶型III及晶型IV，2021年5月31日到期)及其分案ZL 200610002509.5 (保护晶型II，2021年5月31日到期，下文简称晶型II专利)。

如果信立泰的仿制药上市申请能够经优先审评在2018年获得批准，若要等到相关专利均到期而无侵权风险地上市销售，还需要3年左右。到那个时候，在后面排队的友司们都将追赶上来，大家从同一个起跑线出发。这肯定是信立泰不希望看到的，那么就只有通过专利挑战来提早清除障碍。于是，信立泰先于2017年4月27日提出了针对化合物专利的无效宣告请求，后又于2017年6月22日提出了针对晶型II专利的无效宣告请求，这两个案件目前均以宣告涉案专利全部无效审结。

专利因何无效？

此次的晶型II专利被宣告无效的理由是不符合专利法第二十二条第三款，也就是“缺乏创造性”。在无效决定中，复审委特别强调“对于结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果”，并且“在后补交的实验数据如果不能用于证明从原专利申请文件中得到的技术效果，则无法用于证明权利要求的创造性”。

仔细研究信立泰一方提交的现有技术证据，发现主要证据涉及一个结构与替格瑞洛相似、但并不完全相同的化合物(个别取代基存在差异)，而且不涉及任何具体的化合物晶型，甚至完全没有提及化合物的存在状态。因此，晶型II专利所保护的技术方案与现有技术的区别至少在于：1）化合物结构不同；2）化合物的存在形式为具体的晶型II。

那么，基于这样的差异，如何判断晶型II是否具有创造性呢？对于第一个区别—化合物结构不同，复审委认为，如果发明的化合物与现有技术中的化合物“结构类似”，则必须证明发明的化合物取得了“预料不到的用途或者效果”，否则难以表明发明具有创造性。对于第二个区别—发明要求保护的是化合物的特定晶型(即晶型II)，复审委认为，因为晶体具有稳定性好、便于加工等特点，医药领域的技术人员有普遍的动机来制备化合物的结晶形式。因此，仅仅制备和鉴定了化合物的特定晶型并不足以表明该晶型具有创造性，除非该具体晶型带来了“预料不到的技术效果”。此外，任何“预料不到的用途或者效果”都需要记载在原专利文件中，而不能仅依靠补交的实验证据来证明。

再回过头来看阿斯利康的晶型II专利，可以看到，其中所有的实施例都仅涉及各种多晶型的制备和鉴定，并不涉及任何验证所获得的具体晶型的“效果”的实验数据，原始的专利申请文件更无法表明取得了“预料不到的用途或者效果”。因此，按照复审委的上述审查标准，晶型II专利难以被认为具有创造性。

创造性–晶型专利必须直面的挑战

Dr. Zhang认为这个结果并不意外。实际上，对于晶型专利，复审委和法院的普遍观点都认为：医药领域的技术人员存在制备化合物晶体的普遍动机，若某种晶型是采用常规结晶方法就能够获得的，则由已知化合物制备该化合物的某种晶型就是显而易见的。在这种情况下，为了使晶型发明具备创造性，专利申请人或专利权人需要证明该特定晶型产生了“预料不到的技术效果”。

例如，在2009年北京天衡 vs. 无锡药兴关于伏格列波糖晶型专利的无效案中，复审委、一审法院及二审法院都表达了同样的观点，即需要证明取得了“预料不到的技术效果”。

在2007年正大天晴 vs. 贝林格尔英格海姆关于溴化替托品晶型专利的无效案中，从复审委、北京一中院、北京高院到最高人民法院都一致认为，某种化合物与其特定晶型属于《专利审查指南》中所称的“结构接近”的化合物。因此，必须证明取得了“预料不到的技术效果”才能使请求保护的晶型具备创造性。

由此可见，对于希望保护特定晶型的专利申请人来说，证明发明具备创造性是一个很大的挑战。一方面，需要把握好晶型专利申请递交的时机，另一方面，也要把握好申请文件中实验数据的类型和证明效果。

未来怎么办？

Dr. Zhang认为，中国一旦开始实施“专利链接制度”并引入“首仿独占期”等优惠政策，再结合CFDA越来越快的审评审批速度和优先审评程序等，争夺“首仿”的斗争势必会愈演愈烈，随之而来的必然是越来越猛烈的“专利挑战”。

因此，对于专利权/专利申请人来说，如果一开始没能获得高质量的专利，等到了无效、诉讼阶段，请再好的律师恐怕也是“巧妇难为无米之炊”而无力回天。对于仿制药企业来说，若能提早对专利风险进行监控并且提早采取相关措施，将受益无穷。

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