“四栖药物”-lenvatinib
Lenvatinib（乐伐替尼，代号E7080，商品名：Lenvima®、Kisplyx®）由Eisai公司进行研发、生产和销售。乐伐替尼是一种口服给药的多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关酪氨酸激酶外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性，如VEGF-1、VEGF-2和VEGF-3等。
欧洲肝脏研究协会和美国肝病研究协会称，乐伐替尼是一种相当于索拉非尼的一线治疗方案，与索拉非尼相比，乐伐替尼显示出更高的客观反应率和更长的无进展生存期和进展时间，因此，选择乐伐替尼作为不能切除的肝细胞癌（HCC）的一线治疗是有道理的。
2018年3月，乐伐替尼获日本医药品和医疗器械管理局（PMDA）批准，用于治疗不能切除的HCC，接着依次被美国（FDA）、韩国批准上市。
2018年9月，获国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗未经事先全身治疗的患者的不能切除的HCC。
目前，乐伐替尼已获批用于治疗甲状腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌和子宫内膜癌，是一款名副其实的“四栖药物”。
卫材2019年前三季度综合财务报告显示，乐伐替尼的销售额为80,522百万日元，比去年同期增长了85.8％。
围绕Lenvatinib的专利申请
精心布局活性成分专利，构建稳固专利壁垒
2001年10月，卫材递交了涉及乐伐替尼活性成分的国际专利申请PCT/JP2001/009221。该申请先后进入了US、CN、JP、EP等多个国家和地区。
PCT/JP2001/009221进入美国国家阶段的授权专利为US7253286B2，权利要求1保护一种通式化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，并对取代基进行了马库什限定，保护范围非常宽泛，且涵盖乐伐替尼（化合物368）。
除了宽泛的权利要求1，卫材对权利要求2-5的布局则更加针对性，以乐伐替尼的结构为中心，将每个取代基的范围均进行了缩减。此外，权利要求6-8及权利要求11，则再次缩减保护范围，仅保护了几个具体的化合物。
可见，围绕乐伐替尼的活性成分，卫材在专利布局方面用心良苦，既有较宽泛的权利要求，又有为具体产品量身打造的“精准”权利要求，在某一权利要求不稳定的情况下，仍然能通过其它层次的权利要求保护核心产品。
2005年12月，卫材递交了US7253286B2的分案申请，分案的授权专利为US7612092B2，涉及一种向患者施用通式化合物治疗癌症的方法，该通式化合物涵盖乐伐替尼。
以US7612092B2为母案，卫材先后提交了多份涉及乐伐替尼衍生物的专利申请，对以乐伐替尼作为改构对象的竞争对手制造了多个障碍。
PCT/JP2001/009221进入中国国家阶段的授权专利为CN1308310C，权利要求保护范围与同族的美国专利稍有不同，除了保护乐伐替尼的活性成分，还涉及了乐伐替尼的多种用途。
布局多种晶型专利，提升产品成药价值
除了活性成分专利，卫材还对获批产品lenvatinib methanesulfonate晶型进行了布局。于2004年12月，卫材递交了国际申请PCT/JP2004/019223，对lenvatinib methanesulfonate的多种晶型进行了全面布局。主要如下：
PCT进入美国国家阶段的授权专利US7612208B2，其权利要求涉及lenvatinib的七种晶型及其制备方法，并通过多种方法对七种晶型进行表征，如：X射线粉末衍射、13C固态核磁共振谱、红外吸收光谱。该七种晶型涵盖lenvatinib methanesulfonate的五种晶型（晶型A、晶型B、晶型C、晶型F、晶型I）及lenvatinib ethanesulfonate的两种晶型（晶型α、晶型β）。
可以看出，卫材对lenvatinib的晶型进行了针对性的研究，由于化学药物的不同晶型状态可以造成生物体吸收的几倍甚至数十倍以上的作用差异，因此，晶型种类越多越能增加药物成药的多种可能性，另外不同晶型种类的权利要求也意味着竞争对手仿制的选择性也越来越少，这也是卫材对多种晶型进行专利布局的价值所在。
用途与制备方法专利联合，延伸lenvatinib生命周期
PCT/JP2007/060560
2007年5月，卫材递交了针对甲状腺癌的抗肿瘤剂的PCT申请，PCT/JP2007/060560。
该PCT进入美国国家阶段的授权专利为US9006256B2，该专利涵盖2015年FDA获批适应症，其权利要求1保护一种向有需要的患者施用有效量的RET激酶抑制物质，其中所述RET激酶抑制物质是lenvatinib或其药理上可接受的盐，并涉及多种疾病亚型。
“1. A method for treating at least one disease selected from the group consisting of multiple endocrine neoplasia, type IIA, multiple endocrine neoplasia, type IIB, familial medullary thyroid carcinoma, papillary thyroid carcinoma, sporadic medullary thyroid carcinoma, Hirschsprung disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and mucosal neuromas of the gastrointestinal tract, the method comprising the step of administering an effective amount of an RET kinase inhibiting substance to a patient in need thereof, wherein said RET kinase inhibiting substance is 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or a pharmacologically acceptable salt thereof.”
PCT/US2015/063796
2015年12月，卫材再次递交了PD-1拮抗剂和VEGFR / FGFR / RET酪氨酸激酶抑制剂的组合治疗癌症的PCT申请，PCT/US2015/063796。
该PCT申请进入美国国家阶段的专利为US20180092901A1，该专利处于实质审查阶段，且涵盖2018年FDA获批的lenvatinib与pembrolizumab联合治疗子宫内膜癌的适应症。
独立权利要求1涉及一种用于治疗个体癌症的方法，该方法包括对该个体施用包括程序性死亡1蛋白（PD-1）拮抗剂和多受体酪氨酸激酶（multi-RTK）抑制剂的组合疗法，其中该拮抗剂不是MPDL3280A。
从属权利要求4进一步限定了癌症的种类，涉及子宫内膜癌。权利要求7-8分别限定了拮抗剂是pembrolizumab或nivolumab，multi-RTK抑制剂是lenvatinib。
该申请若后续授权，其专利保护期将延续至2035年，卫材通过新用途专利极大的拓宽了lenvatinib的生命周期。
PCT/JP2015/073946
2015年8月，卫材递交了限定特定杂质含量的lenvatinib methanesulfonate及其制备方法的PCT申请，PCT/JP2015/073946。
该PCT申请进入美国国家阶段的授权专利为US10259791B2，权利要求1-2保护了lenvatinib methanesulfonate中杂质A-1及I的质量含量。
权利要求3-7保护了制备lenvatinib或其盐的方法，并在实施例1-3进行了几十公斤的放大合成。该专利预计将于2035年8月到期。
卫材针对lenvatinib制备方法专利布局的时机，非常明智，在FDA获批上市后递交该PCT申请，延长了防止仿制药企业采用该专利中涉及的中间体及合成路线的使用时间，有效的打击了竞争对手。
核心专利即将到期，如何延续专利生命周期？
Lenvatinib的活性成分专利于2001年申请，在该药活性成分的生命进程已走过了四分之三时才获批上市，对原研公司来说研发的巨大投入还未获得回报，就面临核心专利即将到期是非常痛苦的，面对这种情况，如何延续药物的生命周期，就成为了最紧迫的问题。
卫材通过扩展多种适应症及研究lenvatinib的制备方法，协同发挥lenvatinib单独用药和联合用药的药效优势，在抢占新适应症市场的同时，也极大的延伸了药物的生命周期，还能有效的抵制仿制药企业的合成仿制，可谓是一箭三雕。
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